吉达利塞

常用名：吉达利塞

CAS号：1197160-78-3

英文名：Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)

中文别名：吉达利塞|新橙皮苷|新桔皮苷

吉达利塞名称

中文名：N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲
英文名：1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
中文别名：吉达利塞|新橙皮苷|新桔皮苷
英文别名：更多

吉达利塞生物活性

描述：Gedatolisib(PKI-587)是一种高效的双重PI3Kα,PI3Kγ和mTOR抑制剂,IC50分别为0.4nM,5.4nM和1.6nM。PKI-587在mTOR复合物mTORC1和mTORC2中同样有效。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

PI3Kα:0.4nM(IC50)

PI3Kβ:6nM(IC50)

PI3Kδ:6nM(IC50)

PI3Kγ:5.4nM(IC50)

PI3Kα-H1047R:0.6nM(IC50)

PI3Kα-E545K:0.6nM(IC50)

mTOR:1.6nM(IC50)

mTORC1

mTORC2

体外研究：Gedatolisib(PKI-587)在使用MDA-361和PC3-MM2细胞系的细胞生长抑制测定中显示出良好的效力。Gedatolisib(PKI-587)对肿瘤细胞生长的抑制与MDA-361肿瘤细胞中PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化的抑制相关。Gedatolisib(PKI-587)阻止苏氨酸308(T308;IC50=8nM)的Akt(pAkt)的磷酸化(磷酸化IC10值通过Western印迹的光密度扫描测定)并诱导30nM的切割的PARP。切割的PARP是经历凋亡的细胞的标记物。当含有mTOR的哺乳动物雷帕霉素2靶标(TORC2)蛋白质复合物在丝氨酸473处磷酸化Akt时,发生Akt激酶的完全激活(S473)。Akt激酶效应蛋白GSK3激酶,内皮一氧化氮合酶(ENOS)和脯氨酸Akt底物(PRAS40)的磷酸化也被Gedatolisib(PKI-587)在低于30nM的浓度下抑制。Gedatolisib(PKI-587)抑制含有TORC1激酶活性的mTOR通过Gedatolisib(PKI-587)在低于30nM的浓度下抑制p70S6K和4EBP1磷酸化来证明[1]。Gedatolisib(PKI-587)通过阻断PI3K/mTOR/S6/4EBP1信号通路有效抑制NPC细胞的增殖。因为施用0.03μMGedatolisib(PKI-587)可以在24小时后显着抑制信号传导途径而对细胞活力几乎没有影响,所以选择那些浓度的PKI-587用于另外的实验。单独用GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)治疗导致G1期细胞百分比增加,而单独的IR导致G2-M停滞。引人注目的是,IR与GSK2126458(0.003μM)或PKI-587Gedatolisib(PKI-587)(0.03μM)的组合诱导G2-M期的进一步停滞,这突出了这些试剂的潜在放射增敏能力。进一步研究表明,用GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)处理后24小时细胞周期蛋白D1水平降低。同时,IR后24小时p21和p27的表达增加。IR与GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)的组合进一步增加了p21和p27的水平,同时伴随着细胞周期蛋白D1的显着减少[2]。
体内研究：当Gedatolisib(PKI-587)静脉注射25mg/kg裸鼠(5％右旋糖[D5/W],0.3％乳酸,pH3.5)时,血浆清除率低(7(mL/min)/kg))与肝血流量(90(mL/min)/kg)相比,观察到与血浆体积(0.7L/kg)相比的高分布容积(7.2L/kg)和长半衰期(14.4h)。低清除率表明新陈代谢最小,并且大量分布暗示裸鼠中广泛的组织分布。当Gedatolisib(PKI-587)以25mg/kg静脉注射(单剂量)时,它可以抑制pAkt(T308和S473)长达36小时,并在裸鼠体内分期诱导MDA-361肿瘤中切割的PARP达18小时。Gedatolisib(PKI-587)以间歇方案(第1,5,9天)以20mg/kg静脉内给药引起大阶段(~900mm3)肿瘤的消退。该效果比以60mg/kg(单剂量,ip)给予的紫杉醇(紫杉醇)观察到的效果更明显。在随后的体内研究中,PKI-587的最小有效剂量(MED)被确定为针对MDA-361肿瘤为3mg/kg,并且最大耐受单剂量(MTD)被确定为30mg/kg[1]。为了评估双PI3K/mTOR抑制剂与体内放射疗法组合的抗肿瘤作用,使用5-8F异种移植模型,其是使用来自我们的体外实验的NPC细胞系之一的成熟的NPC模型。单独的GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)具有适度的抗肿瘤活性,并且电离辐射(IR)显示出对肿瘤生长的更好抑制。与单独的IR相比,IR与GSK2126458或Gedatolisib(PKI-587)的组合导致异种移植物体积和肿瘤再生延迟降低>50％[2]。
细胞实验：使用MTT染料还原法测量细胞增殖。简而言之，将肿瘤细胞（2×103/100μL/孔）接种到含有10％FBS的RMPI-1640的96孔板的每个孔中，并孵育24小时。向每个孔中加入含有几种浓度的GSK2126458（0-3μM）或Gedatolisib（PKI-587）（0-3μM）的培养基，并将细胞培养24至72小时。接下来，向每个孔中加入50μLMTT（2mg/mL），并将细胞在37℃下孵育2小时。除去含有MTT溶液的培养基，加入100μLDMSO溶解深蓝色晶体。用酶标仪在测试和参考波长分别为550和630nm下测量吸光度。相对于未处理的对照确定百分比生长。每个实验至少进行三次，每次实验一式三份[2]。
动物实验：小鼠[2]将5×106/0.2mL5-8F细胞的悬浮液皮下注射到5-7周龄雌性BALB/c-nu/nu裸鼠的右后肢中。当肿瘤体积达到200mm3时，将小鼠随机分配到对照组和治疗组（每组5只小鼠）。治疗组接受300μg/kgGSK2126458,25mg/kgPKI-587，IR，300μg/kgGSK2126458与IR组合，或25mg/kgGedatolisib（PKI-587）与IR组合。GSK2126458通过每天一次灌胃给药，每周连续5天给药，Gedatolisib（PKI-587）通过尾静脉静脉注射每5天给药一次。IR组中的小鼠每隔一天用2Gy照射四次。在联合治疗中，在IR暴露前2小时施用GSK2126458或Gedatolisib（PKI-587）。每2天计算肿瘤大小。肿瘤再生延迟表示为用GSK2126458，Gedatolisib（PKI-587）处理的异种移植物的天数，或体积为200-1,000mm3的辐射减去未处理的肿瘤达到相同大小的天数。
参考文献：

[1].VenkatesanAM,etal.Bis(morpholino-1,3,5-triazine)derivatives:potentadenosine5′-triphosphatecompetitivephosphatidylinositol-3-kinase/mammaliantargetofrapamycininhibitors:discoveryofcompound26(PKI-587),ahighlyefficaciousdualinhibitor.JMedChem.2010,53(6),2636-2645.

[2].LiuT,etal.DualPI3K/mTORinhibitors,GSK2126458andPKI-587,suppresstumorprogressionandincreaseradiosensitivityinnasopharyngealcarcinoma.MolCancerTher.2015Feb;14(2):429-39.

[3].FreitagH,etal.InhibitionofmTOR’sCatalyticSitebyPKI-587IsaPromisingTherapeuticOptionforGastroenteropancreaticNeuroendocrineTumorDisease.Neuroendocrinology.2017;105(1):90-104.

吉达利塞物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C32H41N9O4
分子量：615.726
精确质量：615.328125
PSA：128.29000
LogP：-0.76
折射率：1.670
储存条件：2~8°C

吉达利塞安全信息

危害码(欧洲)：Xi
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport
海关编码：29349990

吉达利塞英文别名

：1-(4-{[4-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl}phenyl)-3-{4-[4,6-di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]phenyl}urea
：PF-05212384(PKI-587)
：1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
：PKI587
：cc-54
：Gedatolisib
：N-[4-[[4-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-[4,6-di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]phenyl]urea
：PF05212384
：PKI-587
：S2628_Selleck
：1-(4-(4-(Dimethylamino)piperidine-1-carbonyl)phenyl)-3-(4-(4,6-dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl)urea
：1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazine-2-yl)phenyl]urea
：Urea,N-[4-[[4-(dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-(4,6-di-4-morpholinyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]-