TAK-733

常用名：TAK-733

CAS号：1035555-63-5

英文名：TAK-733

中文别名：N/A

TAK-733名称

中文名：TAK-733
英文名：3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione
英文别名：更多

TAK-733生物活性

描述：TAK-733是一种有效的选择性MEK抑制剂,IC50为3.2nM。
相关类别：信号通路>>MAPK/ERK信号通路>>MEK研究领域>>癌症
靶点：

MEK:3.2nM(IC50)

体外研究：TAK-733表现出有效的酶促和细胞活性,对组成型活性MEK酶的IC50为3.2nM,对细胞中的ERK磷酸化的EC50为1.9nM。TAK-733不抑制任何其他激酶,受体或离子通道,其抑制剂浓度高达10μM。发现TAK-733适度结合血浆蛋白(人类约97％,小鼠约96％),并且在物种间表现出高渗透性和高微粒体稳定性。它不会抑制高达30μM的P450[1]。TAK-733在大多数黑素瘤细胞系中表现出广泛的活性,在体外IC50>0.1μM时观察到相对抗性。将34个黑素瘤细胞系体外暴露于增加浓度的TAK-73372小时。在34个细胞系中,27个是BRAFV600E突变体,7个是野生型。进行SRB增殖测定,得到的IC50浓度允许将细胞系分层分为三类：相对抗性,中间和高度敏感。根据相差至少10倍的IC50分配相对抗性和高灵敏度的线[2]。
体内研究：在裸鼠,大鼠,狗和猴中评估TAK-733的药代动力学。在所有物种中都观察到低清除率和高口服生物利用度。TAK-733在人类癌症的小鼠异种移植模型中表现出广泛的抗肿瘤活性,包括黑素瘤,结肠直肠癌,NSCLC,胰腺癌和乳腺癌的模型[1]。每天口服施用1,3,10和30mg/kgTAK-73314天(第10至23天)导致A375细胞植入小鼠(5只/组)中的肿瘤生长延迟。TAK-733(35,70,100和160mg/kg)也以每周3天的间歇给药方案显着抑制肿瘤生长2周(第10,13,15,17,20和22天)。在每天施用30mg/kgTAK-733的小鼠和间歇施用160mg/kgTAK-733的小鼠中观察到三个部分消退(PR),60％响应率。在间歇给予70,100和160mg/kgTAK-733的小鼠中也观察到反应,CR(完全消退)和部分消退(PR)。间歇给药方案的肿瘤消退率更为明显;在160mg/kg(57.29％)观察到肿瘤体积的最大减少,而在30mg/kg每天一次最大减少46.97％。在给药的最后一天,在每天一次给药3,10和30mg/kg或35,70,100和160的小鼠中肿瘤生长显着(％T/C,p<0.05,p<0.05)。间歇性mg/kg[2]。
细胞实验：将处于对数生长期的皮肤黑素瘤细胞系转移到具有盖子的96孔平底板中。将含有2000-3000个活细胞的100μL细胞悬浮液接种到每个孔中并孵育过夜，然后用增加浓度的TAK-733（10,20,30,40,50,60,70,80,90和100）暴露。nM）72小时。给药后，除去培养基，用冷的10％三氯乙酸将细胞固定30分钟。在4°C。然后用水洗涤细胞并在室温下用0.4％SRB染色30分钟，再用1％乙酸洗涤，然后在室温下用10mMtris染色溶解。在平板读数器上测量565nm处的吸光度。细胞增殖曲线来自原始吸光度（OD）数据。统计分析和数据的图形表示使用GraphPadPrism5.00版[2]。
动物实验：小鼠[2]使用5至6周龄的雌性无胸腺裸鼠。通过使用胰蛋白酶-EDTA从对数中期培养物中收获细胞产生A375人黑素瘤异种移植肿瘤。将悬浮在Hanks平衡盐溶液（HBSS）中的约5×106个细胞皮下注射到6-8周龄小鼠的右侧。当每个实验中所有小鼠的肿瘤大小从100到200mm3进行抗肿瘤效力研究时，口服TAK-733（1mg/kg或10mg/kg），药效学（PD）为300到500mm3研究[2]。
参考文献：

[1].DongQ,etal.DiscoveryofTAK-733,apotentandselectiveMEKallostericsiteinhibitorforthetreatmentofcancer.BioorgMedChemLett.2011Mar1;21(5):1315-9.

[2].MicelLN,etal.AntitumoractivityoftheMEKinhibitorTAK-733againstmelanomacelllinesandpatient-derivedtumorexplants.MolCancerTher.2015Feb;14(2):317-25.

TAK-733物理化学性质

密度：1.9±0.1g/cm3
沸点：530.5±60.0°Cat760mmHg
分子式：C17H15F2IN4O4
分子量：504.227
闪点：274.6±32.9°C
精确质量：504.010590
PSA：109.38000
LogP：0.28
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±1.5mmHgat25°C
折射率：1.710
储存条件：-20℃

TAK-733合成线路

：

(R)-3-(2,3-dihy…

1035555-51-1

~33%

TAK-733

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：文献：TAKEDAPHARMACEUTICALCOMPANYLIMITEDPatent:WO2008/79814A2,2008;Locationinpatent:Page/Pagecolumn122-123;WO2008/079814A2
：

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~%

TAK-733

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TAK-733英文别名

：cc-621
：TAK-733
：(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
：3-[(2R)-2,3-Dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
：(R)-3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fIuoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione
：S2617_Selleck
：CS-1283
：Pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione,3-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-8-methyl-
：TAK733