帕纳替尼

常用名：帕纳替尼

CAS号：943319-70-8

英文名：Ponatinib (AP24534)

中文别名：帕纳替尼PONATINIB|帕纳替尼

帕纳替尼名称

中文名：普纳替尼
英文名：ponatinib
中文别名：帕纳替尼PONATINIB|帕纳替尼
英文别名：更多

帕纳替尼生物活性

描述：Ponatinib是一种有效的,可口服的多靶点激酶抑制剂,抑制Abl,PDGFRα,VEGFR2,FGFR1和Src的IC50分别为0.37nM,1.1nM,1.5nM,2.2nM和5.4nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>BCR-ABL信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>PDGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>SRC信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>VEGFR研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR2:1.5nM(IC50)

PDGFRα:1.1nM(IC50)

FGFR1:2.2nM(IC50)

c-Kit:12.5nM(IC50)

体外研究：Ponatinib(AP24534)有效抑制天然ABL(IC50：0.37nM),ABLT315I(IC50：2.0nM)和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体(IC50：0.30-0.44nM)。Ponatinib还抑制SRC(IC50：5.4nM)和受体酪氨酸激酶的VEGFR,FGFR和PDGFR家族成员。Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba/F3细胞的增殖(IC50：0.5nM)。所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib(IC50：0.5-36nM)仍然敏感,包括BCR-ABLT315I(IC50：11nM)[1]。Ponatinib(AP24534)抑制FLT3,KIT,FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性,IC50值分别为13,13,2和1nM。Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化,IC50值在0.3至20nM之间。与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致,Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力,IC50值为0.5至17nM。相反,抑制RS4的IC50;表达天然(未突变的)FLT3的11个细胞超过100nM[2]。
体内研究：在其中小鼠注射Ba/F3BCR-ABLT315I细胞的存活模型中,以高达300mg/kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。相比之下,使用Ponatinib(AP24534)治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。Ponatinib以5,15和25mg/kg口服给药19天,将中位存活时间延长至19.5,26和30天,分别与载体治疗小鼠的16天相比(所有三个剂量水平p<0.01)。在异种移植模型中进一步评估Ponatinib(AP24534)的抗肿瘤活性,其中将Ba/F3BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。与载体治疗的小鼠相比,Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长,每日口服10和30mg/kg时肿瘤生长受到显着抑制(％T/C分别为68％和20％;两种剂量水平均p<0.01)。每日口服50mg/kgPonatinib引起显着的肿瘤消退(％T/C=0.9％,p<0.01),与治疗开始时相比,最终测量的平均肿瘤体积减少96％。在研究期间,Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性;对于10,30和50mg/kg剂量组,体重的最大降低分别<5％,<5％和<12％,没有明显毒性的迹象[1]。将Ponatinib(1-25mg/kg)口服给药,每天一次,持续28天,给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。施用1mg/kg(测试的最低剂量)导致肿瘤生长的显着抑制(TGI=46％,P<0.01),并且2.5mg/kg或更大剂量导致肿瘤消退[2]。
细胞实验：将Ba/F3细胞系分布在96孔板（4×103细胞/孔）中，并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是：对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM，对于BCR-ABL阴性细胞为0-10,000nM。使用基于甲硫基磺酸盐（MTS）的活力测定法测量增殖。IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验，将单核细胞接种于96孔板（5×104细胞/孔）中，梯度浓度的Ponatinib（0-1000nM）在补充有10％FBS，L-谷氨酰胺的RPMI中，青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后，通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力[1]。
动物实验：小鼠[1]对于Ba/F3存活模型，将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba/F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中（100μL的1×107细胞/mL无血清悬浮液）介质）。开始72小时后，通过用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH2.75），Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时，由于肿瘤细胞浸润，小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据，并且使用Log-rank测试评估统计显着性，比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba/F3肿瘤模型，将Ba/F3BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹（100μL在无血清培养基中的1×107细胞/mL细胞悬浮液）。当平均肿瘤体积达到约500mm3时，将小鼠随机分配至治疗组。用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH2.75）或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。计算肿瘤体积（mm3）。为了在治疗期结束时确定肿瘤生长抑制，在最终测量时计算治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积（％T/C）。
参考文献：

[1].O’HareT,etal.AP24534,apan-BCR-ABLinhibitorforchronicmyeloidleukemia,potentlyinhibitstheT315Imutantandovercomesmutation-basedresistance.CancerCell,2009,16(5),401-412.

[2].GozgitJM,etal.Potentactivityofponatinib(AP24534)inmodelsofFLT3-drivenacutemyeloidleukemiaandotherhematologicmalignancies.MolCancerTher,2011,10(6),1028-1035.

[3].UchidaT,etal.Hes1upregulationcontributestothedevelopmentofFIP1L1-PDGRA-positiveleukemiainblastcrisis.ExpHematol.2014May;42(5):369-379.e3.

帕纳替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
熔点：>160°C
分子式：C29H27F3N6O
分子量：532.560
精确质量：532.219849
PSA：65.77000
LogP：3.79
折射率：1.622
储存条件：-20°C

帕纳替尼安全信息

海关编码：29335990

帕纳替尼英文别名

：Iclusig
：3-(2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
：3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide
：3-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide
：Benzamide,3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-
：UNII:4340891KFS
：3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
：Ponatinib
：AP24534