阿那格雷

常用名：阿那格雷

CAS号：68475-42-3

英文名：Anagrelide

中文别名：6,7-二氢-1,5-二氯咪唑并[2,1-B]喹唑啉-2(3H)酮|阿那格雷|6,7-二氯-5,10-二氢-3H-咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-酮

阿那格雷名称

中文名：氯喳味唑酮
英文名：anagrelide
中文别名：6,7-二氢-1,5-二氯咪唑并[2,1-B]喹唑啉-2(3H)酮|阿那格雷|6,7-二氯-5,10-二氢-3H-咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-酮
英文别名：更多

阿那格雷生物活性

描述：阿那格雷酯,一种III型磷酸二酯酶(PDEIII)抑制剂(IC50=36 nM),抑制血小板生成。阿那格雷内酯是一种咪唑喹唑啉衍生物,可作为血小板聚集的抑制剂。阿那格雷内酯具有抗血栓生成作用。血小板降低剂[1]。
相关类别：研究领域>>癌症研究领域>>心血管疾病信号通路>>代谢酶/蛋白酶>>磷酸二酯酶(PDE)
靶点：

PDEIII[1]

体外研究：阿那格雷内酯能有效抑制骨髓巨核细胞的发育(IC50=26) 纳米[1]。阿那格雷内酯是一种独特的抑制骨髓巨核细胞生成的药物。阿那格雷酯(0.05,0.3,1µM)仅抑制巨核细胞生长,而不抑制非巨核细胞生长。阿那格雷内酯将细胞生长转移到非巨核细胞区,这种作用表明它没有细胞毒性[2]。在亚微摩尔浓度(IC50=16nM)下,阿那格雷内酯在GIST882细胞系中诱导细胞毒性作用,但在GIST48细胞系中,阿那格雷内酯的活性较弱[3]。阿那格雷内酯在体外降低胃肠道间质瘤(GIST)细胞增殖并促进其凋亡[3]。细胞增殖试验[2]细胞系：巨核细胞和非巨核细胞浓度：0.05,0.3,1µM培养时间：12天结果：在每个试验浓度下仅抑制巨核细胞生长
体内研究：阿那格雷内酯在GIST异种移植小鼠模型中有效,KIT外显子9突变可能会带来治疗挑战,因为这些GIST需要高剂量的伊马替尼[3]。在患者来源的小鼠异种移植模型中,阿那格雷内酯抑制GIST生长。阿那格雷内酯在GIST的治疗中具有一定的治疗价值。阿那格雷内酯在GIST异种移植模型中具有抗肿瘤活性[3]。阿那格雷内酯(5mg/kg/bid)抑制或减少GIST2B、GIST9、GIST882模型中的肿瘤生长[3]。动物模型：携带GIST2B、GIST3、GIST9、GIST882的成年雌性无胸腺小鼠模型[3]剂量：5mg/kg/bid给药：5mg/kg/bid给药或阿那格雷酯和伊马替尼联合给药(以与单药相同的剂量和时间表给药)；10天结果：在这四种模型中的三种(GIST2B、GIST9、GIST882)中抑制或减少肿瘤生长。在GIST2B模型中观察到了最有效的效果,该模型含有导致p.A502_Y503重复的KIT外显子9突变。在该模型中,治疗10天后肿瘤体积减少68%。
参考文献：

[1].GuosuWang,etal.ComparisonofthebiologicalactivitiesofAnagrelideanditsmajormetabolitesinhaematopoieticcellcultures.BrJPharmacol.2005Oct;146(3):324-32.

[2].YHong,etal.ComparisonbetweenAnagrelideandhydroxycarbamideintheiractivitiesagainsthaematopoieticprogenitorcellgrowthanddifferentiation:selectivityofAnagrelideforthemegakaryocyticlineage.Leukemia.2006Jun;20(6):1117-22.

[3].Olli-PekkaPulkka,etal.AnagrelideforGastrointestinalStromalTumor.ClinCancerRes.2019Mar1;25(5):1676-1687.

阿那格雷物理化学性质

密度：1.8±0.1g/cm3
沸点：376.5±52.0°Cat760mmHg
熔点：280°C
分子式：C10H7Cl2N3O
分子量：256.088
闪点：181.5±30.7°C
精确质量：254.996613
PSA：44.70000
LogP：1.96
蒸汽压：0.0±0.9mmHgat25°C
折射率：1.791
储存条件：2-8°C
水溶解性：slightlysoluble
计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:1.6

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:1

4.可旋转化学键数量:0

5.互变异构体数量:5

6.拓扑分子极性表面积44.7

7.重原子数量:16

8.表面电荷:0

9.复杂度:360

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

阿那格雷毒性和生态

：

阿那格雷毒性英文版

阿那格雷安全信息

安全声明(欧洲)：S3-S7
危险品运输编码：3163
危险类别：2.2
海关编码：2933990090

阿那格雷制备

208mmol浓硝酸和270mmol浓硫酸混和，冷至室温。在反应瓶中加入200mmol的2，3-二氯甲苯，在冰浴冷却下，慢慢加入上述配好的混酸。加毕，搅拌约10min。任其升温至室温，然后加热至50℃，并在此温度下搅拌3h。静置分层，分出有机层，水洗，加入1%碳酸钠水溶液以中和酸性。用乙酸乙酯萃取，萃取液经水洗、半饱和的食盐水洗、饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。精品经柱层析分离后，得淡黄色固体的2，3-二氯-6-硝基甲苯，收率50%。
24mmol的2，3-二氯-6-硝基甲苯和0.2mmol结晶性过氧化苯甲酰溶于6ml无水四氯化碳，加入3.0mmol溴的四氯化碳溶液(溶解度为0.5g/ml)，在回流状态下用卤灯照。当反应液由深红色变为橙黄色(约3h)而仍有反应物存在时，加入另外3.0mmol的溴，再反应3h。减压除去过量的溴和溶剂，经柱层析提纯后，得2，3-二氯-6-硝基苄基溴，收率70%。
15mmol的2，3-二氯-6-硝基苄基溴溶于75ml无水四氢呋喃，在氮气保护下加入17mmol甘氨酸乙酯盐酸盐和34mmol无水三乙胺，搅拌14h。过滤，滤液减压浓缩，得N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐，收率99%。
N-(2，3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐经SnCl2/HCl还原得到N-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯。
在室温和搅拌下，将0.28gN-(2，3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯溶于2ml异丙醇中，加入0.24gN-氰基亚胺碳酸二苯酯，搅拌20min。过滤出固体，用小量苯洗，得0.23g(2-氰基亚氨基-5，6-二氯-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)乙酸乙酯，收率70.6%。粗品可用二甲基甲酰胺重结晶，熔点268-275℃。
在室温下，将0.163g上述得到的产物悬浮于2ml乙酸中，在100℃搅拌30min。冷却，过滤析出的结晶，用乙腈洗，得0.116g阿那格雷，熔点＞300℃，收率91%。

阿那格雷海关

海关编码：2933990090
中文概述：2933990090.其他仅含氮杂原子的杂环化合物.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途,乌洛托品请注明外观,6－己内酰胺请注明外观,签约日期
Summary：2933990090.heterocycliccompoundswithnitrogenhetero-atom(s)only.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

阿那格雷英文别名

：[14C]-Anagrelide
：BL4162A
：Anagrelide(INN/BAN)
：6,7-di-chloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-onebase
：Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one,6,7-dichloro-5,10-dihydro-
：Anagrelida
：UNII-K9X45X0051
：6,7-Dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one
：Anagrelide
：6,7-Dichloro-5,10-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one
：Anagrelidum
：6,7-dichloro-5,10-dihydro-3H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
：Anagrelidum[INN-Latin]
：Agrelin
：MFCD00866794
：6,7-dichloro-1,5-dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
：6,7-Dichloro-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
：Anagrelida[INN-Spanish]