4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

常用名：4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇

CAS号：1254473-64-7

英文名：LY2874455

中文别名：N/A

名称

中文名：4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]乙烯基]-1H-吡唑-1-乙醇
英文名：2-[4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]pyrazol-1-yl]ethanol
英文别名：更多

生物活性

描述：LY2874455是一种pan-FGFR抑制剂。LY2874455抑制FGFR1,2,3和4,IC50分别为2.8,2.6,6.4和6nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FGFR研究领域>>癌症
靶点：

FGFR1:2.8nM(IC50)

FGFR2:2.6nM(IC50)

FGFR3:6.4nM(IC50)

FGFR4:6nM(IC50)

体外研究：LY2874455以剂量依赖性方式有效抑制两种细胞系中FGF2和FGF9诱导的Erk磷酸化,平均IC50值为0.3-0.8nM。LY2874455确实抑制SNU-16和KATO-III细胞中的FGFR2磷酸化,估计IC50值分别为0.8和1.5nM。此外,LY2874455抑制FRS2的磷酸化,FRS2是这些细胞系中FGFR的直接下游靶标,同样具有0.8至1.5nM的相似效力。总之,这些结果表明LY2874455抑制细胞中的FGFR。LY2874455对KMS-11,OPM-2,L-363和U266细胞的相对IC50值分别测定为0.57,1.0,60.4和290.7nM[1]。
体内研究：在所测试的所有4个模型中,LY2874455表现出快速,稳健,剂量依赖性的肿瘤生长抑制。重要的是,该分子导致RT-112,SNU-16和OPM-2肿瘤模型中肿瘤生长的显着消退,尤其是当以3mg/kg每天两次给药时。此外,LY2874455表现出优异的药代动力学/药效学关系,如其在TED50和TED90(分别为1和3mg/kg)下对肿瘤生长的剂量依赖性抑制所示。当在RT-112肿瘤异种移植模型中以间歇给药方案进行测试时(每天两次,每周两次,一周休息或一天两次,休息2天和休息两天),LY2874455也是有效的。当大鼠以1和3mg/kg给予LY2874455时,分别是在大鼠心脏IVTI测定中获得的TED50(0.39mg/kg)的2.6和7.7倍,血压中没有观察到显着变化。。然而,当大鼠给予10mg/kg的LY2874455,这比TED50高25.6倍时,动脉压显着增加[1]。
激酶实验：反应混合物含有8mMTris-HCl（pH7.5），10mMHEPES，5mM二硫苏糖醇，10μMATP，0.5μCi33P-ATP，10mMMnCl2,150mMNaCl，0.01％TritonX-100,4％DMSO，分别在0.05mg/mL聚（Glu：Tyr）（4：1，平均分子量为20-50kDa）和7.5,7.5和16ngFGFR1，FGFR3和FGFR4，并在室温下孵育30分钟后用10％H3PO4终止。将反应混合物转移到96孔MAFB滤板中，用0.5％H3PO4洗涤3次。风干后，用Trilux读数器读取板[1]。
细胞实验：使用不同的多发性骨髓瘤癌细胞系KMS-11和OPM-2细胞，L-363和U266细胞。细胞（每孔2,000个）首先在RPMI中生长6小时，并用LY2874455在37℃处理3天。将细胞在37℃下染色4小时，然后在37℃下溶解1小时。最后，使用读板器[1]在570nm处读板。
动物实验：小鼠[1]RT-112，OPM-2（DSMZ），SNU-16和NCI-H460细胞（RT-112：每只动物2×106;每只动物OPM-2：107;每只动物SNU-16：106）;和NCI-H460：每只动物3×106）与基质胶（1：1）混合并皮下植入小鼠的后腹侧（雌性，CD-1nu/nu用于RT-112，OPM-2和NCI-H460细胞和雌性，严重联合免疫缺陷的SNU-16细胞）。植入的肿瘤细胞生长为实体瘤。为了测试LY2874455在这些模型中的功效，给动物口服给予大约1mg/kg（TED50）或3mg/kg（TED90）的LY2874455在10％金合欢中一次（每天）或在肿瘤到达后一天两次。大约150mm3。每周测量肿瘤体积和体重两次。大鼠[1]每组四只雄性大鼠在第1天给予载体（1％羟乙基纤维素，0.25％聚山梨醇酯80和0.05％DowCorning消泡剂1510-US在纯净水中）和LY2874455（1,3和10mg/l）在第0天，在第1天，在载体给药后收集至少120分钟的对照数据。在第0天，在最后一只动物给药后开始收集数据约20小时。
参考文献：

[1].ZhaoG,etal.ANovel,SelectiveInhibitorofFibroblastGrowthFactorReceptorsThatShowsaPotentBroadSpectrumofAntitumorActivityinSeveralTumorXenograftModels.MolecularCancerTherapeutics(2011),10(11),2200-2210.

物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：672.6±55.0°Cat760mmHg
分子式：C21H19Cl2N5O2
分子量：444.314
闪点：360.5±31.5°C
精确质量：443.091583
PSA：88.85000
LogP：3.88
蒸汽压：0.0±2.2mmHgat25°C
折射率：1.683
储存条件：2~8℃，干燥，密封

安全信息

危害码(欧洲)：Xi

英文别名

：(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1H-indazol-3-yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol
：2-{4-[(E)-2-{5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl}vinyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol
：CS-0907
：4-[(1E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-1H-pyrazole-1-ethanol
：QCR-90
：LY2874455
：1H-Pyrazole-1-ethanol,4-[(E)-2-[5-[(1R)-1-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)ethoxy]-1H-indazol-3-yl]ethenyl]-
：LY-2874455