吉瑞替尼

常用名：吉瑞替尼

CAS号：1254053-43-4

英文名：Gilteritinib

中文别名：N/A

吉瑞替尼名称

中文名：吉瑞替尼
英文名：Gilteritinib
英文别名：更多

吉瑞替尼生物活性

描述：Gilteritinib是一种有效的FLT3/AXL抑制剂,IC50分别为0.29nM/0.73nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>TAMReceptor研究领域>>癌症
靶点：

IC50:0.29nM(FLT3)[1]IC50:0.35nM(LTK),0.73nM(AXL),1.2nM(EML4-ALK),230nM(c-KIT)[2]

体外研究：在测试的78种酪氨酸激酶中,Gilteritinib(ASP2215)在1nM时抑制FLT3,白细胞酪氨酸激酶(LTK),间变性淋巴瘤激酶(ALK)和AXL激酶超过50％,FLT3的IC50值为0.29nM,约为800-比c-KIT更有效[1]。在1nM(FLT3,LTK,ALK和AXL)或5nM(TRKA,ROS,RET和MER)的浓度下,Gilteritinib抑制78种测试激酶中的8种的活性超过50％。FLT3的IC50为0.29nM,AXL的IC50为0.73nM。吉地替尼抑制FLT3的IC50比抑制c-KIT(230nM)所需的浓度高约800倍。针对MV4-11和MOLM-13细胞评估Gilteritinib的抗增殖活性,其内源性表达FLT3-ITD。治疗5天后,Gilteritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞的生长,平均IC50分别为0.92nM(95％CI：0.23-3.6nM)和2.9nM(95％CI：1.4-5.8nM)。MV4-11细胞的生长抑制伴随着FLT3磷酸化的抑制。相对于载体对照细胞,在分别用0.1nM,1nM和10nMGilteritinib处理2小时后,磷酸化的FLT3水平分别为57％,8％和1％。此外,低至0.1nM或1nM的剂量导致磷酸化ERK,STAT5和AKT的抑制,所有这些都是FLT3活化的下游靶标。为了研究吉替替尼对AXL抑制的作用,用吉替替尼处理表达外源性AXL的MV4-11细胞。在1nM,10nM和100nM的浓度下持续4小时,Gilteritinib处理使磷酸化的AXL水平分别降低38％,29％和22％[2]。
体内研究：在MV4-11异种移植小鼠中,Gilteritinib(ASP2215)在肿瘤中的浓度比用10mg/kg口服吉替替尼4天的血浆中的浓度高20倍以上。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制,并诱导超过6mg/kg的完全肿瘤消退。此外,Gilteritinib降低了骨髓中的肿瘤负荷并延长了静脉移植MV4-11细胞的小鼠的存活[1]。
激酶实验：使用ATP浓度测试对一组78种测试激酶的吉替替尼的激酶抑制活性，所述ATP浓度近似等于TK-ELISA或片外迁移率变动测定中每种激酶的Km值。最初，测试两种浓度的吉替替尼（1nM和5nM）以评估每种化合物对TK活性的抑制作用。然后使用剂量范围的吉替替尼进行进一步研究以确定激酶的IC50值，其中用1nM吉替替尼以及c-KIT抑制活性>50％。TK-ELISA和MSA测定用于进行FLT3，LTK，AXL和c-KIT的IC50研究;进行HTRFKinEASE-TK测定以评估棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK）的IC50值[2]。
细胞实验：使用CellTiter-Glo发光细胞存活力测定评估吉替替尼对MV4-11和MOLM-13细胞的作用。进行后续研究以检查吉替替尼和喹喔替尼对表达FLT3-ITD，FLT3-D835Y，FLT3-ITD-D835Y，FLT3-ITD-F691L或FLT3-ITD-F691I的Ba/F3细胞的作用。用DMSO或递增浓度的吉替替尼（0.01,0.1,1,10和100nM）处理MV4-11和MOLM-13细胞5天，并使用CellTiter-Glo测量细胞活力[2]。
动物实验：小鼠[1]在移植了MV4-11AML细胞的裸鼠中评估抗肿瘤活性。还研究了异种移植小鼠中的药代动力学。用口服10mg/kg的吉替替尼治疗MV4-11异种移植小鼠4天。吉替替尼治疗28天导致MV4-11肿瘤生长的剂量依赖性抑制，并导致完全肿瘤消退超过6mg/kg[1]。
参考文献：

[1].ASP2215,anovelFLT3/AXLinhibitor:Preclinicalevaluationinacutemyeloidleukemia(AML).2014ASCOAnnualMeeting.

[2].MoriM,etal.Gilteritinib,aFLT3/AXLinhibitor,showsantileukemicactivityinmousemodelsofFLT3mutatedacutemyeloidleukemia.InvestNewDrugs.2017Oct;35(5):556-565.

吉瑞替尼物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：696.9±55.0°Cat760mmHg
分子式：C29H44N8O3
分子量：552.711
闪点：375.3±31.5°C
精确质量：552.353638
PSA：121.11000
LogP：4.35
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.2mmHgat25°C
折射率：1.627
储存条件：-20℃

吉瑞替尼英文别名

：2-Pyrazinecarboxamide,6-ethyl-3-[[3-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]amino]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-
：6-Ethyl-3-({3-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl}amino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-2-pyrazinecarboxamide
：6-ethyl-3-({3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}amino)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]pyrazine-2-carboxamide
：ASP2215
：6-ethyl-3-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino}-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide
：6-ethyl-3-({3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}amino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide

吉瑞替尼重点介绍

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JiRuiTiNi

吉瑞替尼

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。