帕西替尼(SB1518)

常用名：帕西替尼(SB1518)

CAS号：937272-79-2

英文名：Pacritinib

中文别名：N/A

帕西替尼(SB1518)名称

中文名：Pacritinib
英文名：(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
英文别名：更多

帕西替尼(SB1518)生物活性

描述：Pacritinib是一种有效的野生型JAK2和JAK2V617F突变型抑制剂,IC50分别为23nM和19nM。Pacritinib也抑制FLT3及其突变型FLT3D835Y,IC50分别为22nM和6nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>表观遗传学>>JAK信号通路>>JAK/STAT信号通路>>JAK信号通路>>干细胞及Wnt通路>>JAK研究领域>>癌症
靶点：

JAK2V617F:19nM(IC50)

JAK2wt:23nM(IC50)

Tyk2:50nM(IC50)

JAK3:520nM(IC50)

JAK1:1280nM(IC50)

FLT3D835Y:6nM(IC50)

FLT3wt:22nM(IC50)

体外研究：相对于JAK2,Pacritinib(SB1518)对TYK2的效力低两倍(IC50=50nM),对JAK3的效力低23倍(IC50=520nM),对JAK1的效力低56倍(IC50=1280nM)。当对照100nMPacritinib在相当于其米氏常数(Km)的三磷酸腺苷浓度下测试时,其余评价的激酶显示<30％的抑制。Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞(两者都是源自由FLT3ITD突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系),IC50分别为47和67nM。Pacritinib抑制Karpas1106P和Ba/F3-JAK2V617F细胞(它们是依赖于JAK2信号传导的细胞系),IC50分别为348和160nM[1]。将含有MV4-11细胞的FLT3-ITD用不同浓度的Pacritinib(SB1518)和pFLT3处理3小时,定量pSTAT5和pERK1/2水平。Pacritinib导致pFLT3,pSTAT5,pERK1/2和pAkt的剂量依赖性降低,IC50分别为80,40,33和29nM。与MV4-11和MOLM-13细胞中的FLT3-ITD相比,RS4;11中FLT3-wt的自磷酸化IC50高4倍(IC50=600nM)。然而,在低得多的Pacritinib浓度下检测到STAT5抑制作用(IC50=8nM)[2]。
体内研究：为了评估Ba/F3-JAK2V617F植入模型中的功效,用Pacritinib(SB1518)以50或150mg/kgpoqd的剂量处理小鼠13天,在细胞接种后4天开始药物给药。在研究终止时,载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大(分别为~7和1.3倍),使人联想到症状性骨髓纤维化患者的症状。150mg/kgpoqd的SB1518治疗显着改善所有这些症状,脾脏重量正常化60％(±9％),肝脏重量正常化92％(±5％),耐受性良好,没有明显的体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少和贫血[1]。在大鼠中,Pacritinib(SB1518)显示出适度快速吸收(tmax=4h),峰值浓度为114ng/mL,AUC为599ng•h/mL,单次终末半衰期为6h口服剂量为10毫克/千克。在犬中,Pacritinib(SB1518)被迅速吸收(tmax=2.0h),峰值浓度为~12ng/mL,AUC为53ng•h/mL,单次口服后终末半衰期为3.4h剂量为3毫克/千克[3]。
激酶实验：所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物（例如，Pacritinib）从10μM开始以8个步骤连续稀释4倍。反应混合物由25μL测定缓冲液（50mMHEPESpH7.5,10mMMgCl2,5mMMnCl2,1mMDTT，0.1mMNa3VO4,5mMβ-甘油磷酸盐）组成。对于FLT3测定，该反应含有2.0μg/mLFLT3酶，5μM聚（Glu，Tyr）底物和4μMATP。对于JAK1测定，该反应含有2.5μg/mL的JAK1酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和1.0μM的ATP。对于JAK2测定，该反应含有0.35μg/mL的JAK2酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和0.15μM的ATP。对于JAK3测定，该反应含有3.5μg/mL的JAK3酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和6.0μM的ATP。对于TYK2测定，该反应含有2.5μg/mL的TYK2酶，10μM的聚（Glu，Ala，Tyr）底物和0.15μM的ATP。将反应物在室温下温育2小时，然后加入13μLPKLight检测试剂。孵育10分钟后，在多标签平板读数器上读取发光信号[1]。
细胞实验：使用SET-2和Karpas1106P细胞，以及Ba/F3-JAK2V617F-GFP-Luc细胞。对于96孔板中的增殖测定，将细胞以30-50％汇合接种，并在第二天用化合物（例如，Pacritinib）（一式三份）以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量-反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC50值[1]。
动物实验：小鼠[1]使用12周龄的雌性无胸腺BALB/c裸鼠（BALB/cOlaHsd-Foxn1nu）;使用9-10周龄的雌性SCID米色小鼠（CB17.Cg-PrkdcscidLystbg/Crl）。对于SET-2白血病模型，在严重联合免疫缺陷的米色小鼠的右侧皮下注射5×106个肿瘤细胞。将细胞重悬于50μL无血清生长培养基中，与Matrigel1：1混合，并以100μL的总体积注射。通过卡尺测量确定肿瘤体积，并且当肿瘤达到280mm3的平均体积（肿瘤体积（mm3）=（w2×1）/2）31天后开始药物治疗。该研究使用每组12只小鼠进行，并且在第18天给药后3小时处死动物。计算肿瘤生长抑制。对于功效研究，通过口服强饲法（10mL/kg体重）治疗小鼠，剂量为50至150mg/kgSB1518。大鼠和狗[3]在该研究中使用雄性Wistar大鼠（6-8周龄，体重270至325g）和雄性Beagle犬（6-7个月大，体重9-11kg）。狗和大鼠的口服剂量分别为3和10mg/kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液（0.5％甲基纤维素和0.1％吐温80）给予大鼠，并作为明胶胶囊给予狗。在口服给药后，在含有K3EDTA作为抗凝剂的管中的不同时间点（0至24小时）收集连续血液样品（狗的颈静脉和大鼠的上腔静脉），并离心，分离血浆并储存于-70℃直至分析。通过LC/MS/MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。
参考文献：

[1].HartS,etal.SB1518,anovelmacrocyclicpyrimidine-basedJAK2inhibitorforthetreatmentofmyeloidandlymphoidmalignancies.Leukemia.2011Nov;25(11):1751-9.

[2].HartS,etal.Pacritinib(SB1518),aJAK2/FLT3inhibitorforthetreatmentofacutemyeloidleukemia.BloodCancerJ.2011Nov;1(11):e44.

[3].WilliamAD,etal.Discoveryofthemacrocycle11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene(SB1518),apotentJanuskinase2/fms-liketyrosinekinase-3(JA

帕西替尼(SB1518)物理化学性质

密度：1.2±0.1g/cm3
沸点：711.4±70.0°Cat760mmHg
分子式：C28H32N4O3
分子量：472.579
闪点：384.0±35.7°C
精确质量：472.247437
PSA：68.74000
LogP：4.23
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.574
储存条件：-20℃

帕西替尼(SB1518)英文别名

：SB1518
：Pacritinib
：((2E,16E)-11-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-decaene
：(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-decaene
：14,19-Dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.1.1]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene,11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-,(16E)-

帕西替尼(SB1518)重点介绍

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细胞骨架是F-肌动蛋白，微管和中间丝（IF）的丝状网络，其由三种化学上不同的亚基之一，肌动蛋白，微管蛋白或几种IF蛋白中的一种组成。细胞骨架不仅可以帮助细胞保持其形状和内部组织，还可以提供机械支持，使细胞能够执行分裂和运动等基本功能。

PaXiTiNi(SB1518)

帕西替尼(SB1518)

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。