格拉德吉

常用名：格拉德吉

CAS号：1095173-27-5

英文名：PF-04449913

中文别名：N/A

格拉德吉名称

中文名：格拉德吉
英文名：1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea
英文别名：更多

格拉德吉生物活性

描述：Glasdegib(PF-04449913)是一种口服有效的smoothened抑制剂。Glasdegib(PF-04449913)结合到人SMO(181-787氨基酸位点),IC50为4nM。
相关类别：信号通路>>干细胞及Wnt通路>>SMO研究领域>>癌症
靶点：

IC50:4nM(Smo)[1]

体外研究：Glasdegib(PF-04449913)抑制sonichedgehog(Shh)刺激小鼠胚胎成纤维细胞中的荧光素酶表达,IC50为6.8nM;并且在降低鼠Shh靶基因表达的剂量下显着减少Ptch1+/-p53+/-同种异体移植物模型中的成神经管细胞瘤生长。在基质共培养实验中,FACS分析显示与正常祖细胞相比,Glasdegib(PF-04449913)显着降低BCLSC。重要的是,与载体处理的对照相比,每天用Glasdegib(PF-04449913)处理的人BCLSC移植的RAG2-/-γC-/-小鼠具有显着的脾重量减少(p=0.006)。白血病负荷的减少与GLI2蛋白表达的降低相对应,这通过FACS纯化的人祖细胞的纳米蛋白质组学分析和脾切片的GLI2共聚焦荧光显微镜分析来确定[1]。
体内研究：与载体处理的对照相比,每天用Glasdegib(PF-04449913)处理的人BCLSC移植的RAG2-/-γC-/-小鼠具有显着的脾重量减少(p=0.006)。当用Glasdegib(PF-04449913)处理CD34+脐带血移植的NSG小鼠时,人CD45+细胞,祖细胞和骨髓和淋巴细胞命运承诺的频率仍然与载体处理的对照相当,表明与LSC不同,正常的人HSC细胞命运决定是Hh通路独立的。这些结果突出了选择性SMO抑制的重要生态依赖效应,其以细胞类型和背景特异性方式诱导GLI2下调[1]。
细胞实验：将正常或BCCMLCD34+细胞接种在融合的丝裂霉素-C处理的SL/M2细胞上，载体为载体，Glasdegib（PF-04449913）（1μM），达沙替尼（50nM）或组合处理。用丝裂霉素-C（1mg/mL）处理小鼠骨髓基质细胞系M2-10B4（M2）和SL/SL（SL），并以1：1的混合物接种，总浓度为100,000个细胞/mL与10,000-20,000个CD34+BCCML或正常祖细胞共培养前一天。培养1周后，将祖细胞FACS分选为造血祖细胞分析，并在14天对菌落进行评分。为了评估正常人造血干细胞和祖细胞的存活率，将照射的（20格雷）OP9（M2克隆）基质细胞与含有20％Hyclone的AlphaMEM中的50,000个人CD34+脐带血细胞，载体或Glasdegib（PF-04449913）共培养。FBS，1％penstrepglutamine，补充50ng/mLSCF，10ng/mL血小板生成素和10ng/mLFlt3，并通过每周FACS分析进行定量[1]。
动物实验：小鼠[1]RAG2-/-c-/-小鼠在肝内移植相同数量的正常祖细胞或BCLSC。在检测到人CD45+细胞外周血移植后，通过口服管饲法每天用载体（50％1,2丙二醇，50％HBSS或甲基纤维素），格拉德吉（100mg/kg），达沙替尼（50mg/kg）处理小鼠，或组合14天，然后用FACS量化人造血细胞生态位。评估对正常HSC功能的影响，7至10周龄NOD。对Cg-PrkdcSCIDIL2R1Wj1/SzJ小鼠进行亚致死照射，用100,000CD34+人脐带血细胞进行后眼眶移植，并在8周后用载体或格拉德吉（100mg/kg）处理14天，然后进行FACS植入分析。
参考文献：

[1].SadaranganiA,etal.GLI2inhibitionabrogateshumanleukemiastemcelldormancy.JTranslMed.2015Mar21;13:98.

格拉德吉物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：633.4±55.0°Cat760mmHg
分子式：C21H22N6O
分子量：374.439
闪点：336.9±31.5°C
精确质量：374.185516
PSA：100.33000
LogP：2.77
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±1.9mmHgat25°C
折射率：1.686
储存条件：-20℃

格拉德吉英文别名

：Urea,N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methyl-4-piperidinyl]-N'-(4-cyanophenyl)-
：1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea
：1-[(2R,4R)-2-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-methyl-4-piperidinyl]-3-(4-cyanophenyl)urea
：UNII-K673DMO5H9
：PF-04449913
：PF04449913
：Glasdegib

格拉德吉重点介绍

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神经系统疾病，包括癫痫和肌张力障碍，可能涉及功能失调的皮质内抑制，并可能对改变它的治疗有反应。帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是基底神经节中GABA活性增加和黑质纹状体中多巴胺的丧失，伴有僵硬，静止性震颤，步态加速步态和固定的无表情。神经系统缺陷以及神经肌肉受累是线粒体疾病的特征，这些症状可对患者的生活质量产生巨大影响。

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格拉德吉

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。