N-(4-甲氧基苄基)-N'-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)脲

常用名：N-(4-甲氧基苄基)-N'-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)脲

CAS号：487021-52-3

英文名：AR-A014418

中文别名：N/A

名称

中文名：N-(4-甲氧基苄基)-N'-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)脲
英文名：1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea
英文别名：更多

生物活性

描述：AR-A014418是一种有效,选择性,ATP竞争性的GSK3β抑制剂,IC50值为104nM。
相关类别：信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>GSK-3信号通路>>干细胞及Wnt通路>>GSK-3研究领域>>代谢疾病
靶点：

GSK-3β:104nM(IC50)

体外研究：AR-A014418阻断表达人四重复tau蛋白的3T3成纤维细胞中GSK3特异性位点(Ser-396)的tau磷酸化,IC50为2.7μM,并保护培养的N2A细胞免受PI3K/PKB途径诱导的死亡堵塞。AR-A014418还显示海马切片中β-淀粉样肽介导的神经变性的抑制作用[1]。AR-A014418降低神经内分泌标志物并抑制NGP和SH-5Y-SY细胞中神经母细胞瘤细胞的生长[2]。
体内研究：AR-A014418(0-4mg/kg,ip)延迟症状的发作,增强运动活动,阻止疾病进展,并在具有G93A突变型人SOD1的ALS小鼠模型中推断该疾病的终点[3]。此外,AR-A014418通过调节NMDA和代谢型受体信号以及脊髓中TNF-α和IL-1β的传递来抑制乙酸和福尔马林诱导的小鼠伤害感受[4]。
激酶实验：在透明底微量滴定板中用10种浓度的抑制剂一式两份进行竞争实验。生物素化的肽底物，生物素-AEAELDSRAGS（PO3H2）PQL，在含有6毫单位重组人GSK3（α和β的相同混合物），12mMMOPS，pH7.0的测定缓冲液中以2μM的终浓度加入，0.3mMEDTA，0.01％β-巯基乙醇，0.004％Brij35,0.5％甘油和0.5μg牛血清白蛋白/25μL并预孵育10-15分钟。通过在50mMMg（Ac）2中加入0.04μCi[γ-33P]ATP和未标记的ATP至终浓度为1μMATP并且测定体积为25μL来引发反应。使用不含肽底物的空白对照。在室温下孵育20分钟后，通过加入25μL含有5mMEDTA，50μMATP，0.1％TritonX-100和0.25mg链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠子的终止溶液终止每个反应。35pmol的结合力。6小时后，在液体闪烁计数器中测定放射性。使用GraphPadPrism通过非线性回归分析抑制曲线。
细胞实验：通过钙黄绿素/碘化丙锭摄取评估细胞活力。钙黄绿素AM被活细胞中存在的酯酶吸收并裂解，产生黄绿色荧光，而PI仅被死细胞吸收，后者变成橙红色荧光。简言之，将N2A细胞在体外培养2天，然后在AR-A014418或载体（DMSO）存在下用50μMLY-294002处理24小时。随后，将N2A细胞与2μMPI和1μM钙黄绿素-AM一起温育30分钟。然后用含有2mMCaCl2的Hanks缓冲盐水溶液冲洗培养物三次，并使用ZeissAxiovert135显微镜通过荧光显微镜观察细胞。在至少三个不同的实验中，每孔（appr300细胞/场）分析三个视野（随机选择）。细胞死亡表示为PI阳性细胞占细胞总数的百分比。在每个实验中，在减去载体处理的培养物中存在的死细胞的数量后获得特异性细胞死亡。
动物实验：首先，为了检查GSK-3抑制对ALS的临床症状，寿命和运动行为功能的影响，将56只Tg小鼠分成四组。在每组中，将0.5mL生理盐水与每克小鼠0μg（对照组），1μg（组A），2μg（组B）或4μg（组C）AR-A014418混合，并且从出生后60天开始，每周5天，每组14只动物腹膜内注射。在下述终点处死小鼠。
参考文献：

[1].BhatR,XueY,BergS,Structuralinsightsandbiologicaleffectsofglycogensynthasekinase3-specificinhibitorAR-A014418.JBiolChem.2003Nov14;278(46):45937-45.

[2].CarterYM,etal.Specificglycogensynthasekinase-3inhibitionreducesneuroendocrinemarkersandsuppressesneuroblastomacellgrowth.CancerBiolTher.2014May;15(5):510-5.

[3].KohSH,etal.Inhibitionofglycogensynthasekinase-3suppressestheonsetofsymptomsanddiseaseprogressionofG93A-SOD1mousemodelofALS.ExpNeurol.2007Jun;205(2):336-46

[4].MartinsDF,etal.TheantinociceptiveeffectsofAR-A014418,aselectiveinhibitorofglycogensynthasekinase-3beta,inmice.JPain.2011Mar;12(3):315-22.

物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
熔点：208-210?C(dec.)
分子式：C12H12N4O4S
分子量：308.313
精确质量：308.057922
PSA：137.31000
LogP：1.43
外观性状：off-whitetotan
折射率：1.666
储存条件：2-8°C
水溶解性：DMSO:≥20mg/mL,clear,lightyellow

安全信息

符号：
GHS05,GHS07
信号词：Danger
危害声明：H302-H315-H318-H335
警示性声明：P261-P280-P305+P351+P338
个人防护装备：dustmasktypeN95(US);Eyeshields;Gloves
危害码(欧洲)：Xn
风险声明(欧洲)：22-37/38-41
安全声明(欧洲)：26-36/39
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport

文献18

更多文献：BlockageofGSK3β-mediatedDrp1phosphorylationprovidesneuroprotectioninneuronalandmousemodelsofAlzheimer’sdisease.

Neurobiol.Aging36(1),211-27,(2014)

ItiswellestablishedthatmitochondrialfragmentationplaysakeyroleinthepathogenesisofAlzheimer’sdisease(AD).Mitochondrialfissionismediatedbydynamin-relatedprotein1(Drp1),whichi…

：
：Thr175-phosphorylatedtauinducespathologicfibrilformationviaGSK3β-mediatedphosphorylationofThr231invitro.

Neurobiol.Aging36,1590-9,(2015)

Wehavepreviouslyshownthatamyotrophiclateralsclerosiswithcognitiveimpairmentcanbecharacterizedbypathologicinclusionsofmicrotubule-associatedproteintau(tau)phosphorylatedatThr(17…

：
：Signaltransducersandactivatorsoftranscription3-inducedmetastaticpotentialingastriccancercellsisenhancedbyglycogensynthasekinase-3β.

APMIS123,373-82,(2015)

Thetranscriptionfactorsignaltransducersandactivatorsoftranscription3(STAT3)canpromotecancermetastasis,butitsunderlyingregulatorymechanismsingastriccancercellinvasivenessstill…

：

英文别名

：1-(4-Methoxybenzyl)-3-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea
：1q5k
：GSK-3betaInhibitorVIII
：Urea,N-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-
：Kinome_1268
：N-(4-methoxybenzyl)-N'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea
：AR-A014418
：GSK-3βInhibitorVIII
：1-(4-Methoxybenzyl)-3-(5-nitrothiazol-2-yl)urea