NBI-74330
常用名:NBI-74330
CAS号:855527-92-3
英文名:NBI-74330
中文别名:N/A
NBI-74330名称
中文名:NBI-74330
英文名:N-{1-[3-(4-Ethoxyphenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl}-2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(3-pyridinylmethyl)acetamide
英文别名:更多
NBI-74330生物活性
描述:NBI-74330是一种有效的CXCR3拮抗剂,能够抑制(125I)CXCL10和(125I)CXCL11的特异性结合,Ki值分别为1.5和3.2nM。
相关类别:研究领域>>炎症/免疫
靶点:
[125I]CXCL10-CXCR3:1.5nM(Ki,inCXCR3-CHOcellmembranes)
[125I]CXCL11-CXCR3:3.2nM(Ki,inCXCR3-CHOcellmembranes)
体外研究:BI-74330证明有效抑制[125I]CXCL11特异性结合由表达CXCR3(CXCR3-CHO)的转染CHO细胞(Ki=3.6nM)制备的膜。在抑制[125I]CXCL11与CXCR3-CHO细胞膜的结合时,NBI-74330的效力分别比CXCL9(Ki=45.2nM)和CXCL10(Ki=12.5nM)高12倍和3.5倍。NBI-74330响应CXCL11和CXCL10抑制钙动员,对于在其EC80浓度下使用的两种配体,IC50值为7nM(对于CXCL11为1nM,对于CXCL10为30nM)。NBI-74330特异性抑制CXCR3介导的钙动员。NBI-74330还剂量依赖性地抑制CXCL11诱导的[35S]GTPγS在内源性表达CXCR3的细胞膜中的结合(H9细胞,IC50值5.5nM)。BI-74330在这些细胞中抑制CXCL11诱导的趋化性,IC50为3.9nM[1]。NBI-74330(30-300nm,1-10μM)产生CXCL11E/[A]曲线的浓度依赖性平行向右移位,而E/[A]曲线最大响应没有显着变化[2]。
体内研究:NBI-74330(100mg/kg)导致小鼠中形成N-氧化物代谢物,也是CXCR3的拮抗剂[2]。用100mg/kgNBI-74330(在1%NaDoc中的0.5%400Cp甲基纤维素中)处理的小鼠产生约1μM的血清浓度。该浓度足以在体内完全阻断CXCR3受体[3]。
激酶实验:将细胞膜级分重悬于50mMHEPES,10mMMgCl2,100mMNaCl和1mMCaCl2,pH7.2中,用于竞争性放射性配体结合反应。反应一式两份进行,由指定浓度的25-μL未标记趋化因子组成,25-μL放射性标记的趋化因子配体(约70nM;[125I]CXCL11和[125I]CXCL10,比活性分别为1500和2200Ci/mmol;将50μL膜蛋白(5μg)依次加入到测定缓冲液(50mMHEPES,10mMMgCl2,100mMNaCl,1mMCaCl2和0.1%BSA,pH7.2)中至低结合96孔板中。通过在室温下孵育45分钟同时振荡使反应达到平衡。结合的放射性配体的量通过使用UniFilter-96真空歧管通过UniFilterGF/C滤板过滤来收集膜(过滤器用1预处理)用聚乙烯亚胺%洗涤,用400μL洗涤缓冲液(10mMHEPES,5mMMgCl2,1mMCaCl2和500mMNaCl,pH7.3)洗涤两次,并使用TopCountNXT通过液体闪烁测量放射性。解离半衰期[125I]使用CXCR3-CHOme测量CXCL11在存在或不存在不同浓度的NBI-74330的情况下,在加入过量冷CXCL11(最终31nM)之前,允许用放射性标记(约70nM)平衡30分钟。膜结合的[125I]CXCL11一式两份地评估,同时在同一平板上的每个时间点进行非特异性结合([125I]CXCL11加上过量加入的冷CXCL11)和总结合([125I]CXCL11,无抑制剂)。
动物实验:雌性LDLr-/-小鼠,10周龄(每组8至12只),在放置衣领前2周喂食含有0.25%胆固醇和15%可可脂的西式饮食。在整个实验期间,每天皮下注射100mg/kgNBI-74330处理小鼠。在西式饮食和治疗8周后,对小鼠实施安乐死并收获器官用于组织学,荧光激活细胞分选仪(FACS)分析和RNA分离。通过来自非禁食动物的尾部出血收集血液样品,并使用酶比色法测定血清胆固醇和甘油三酯的浓度。
参考文献:
[1].HeiseCE,etal.PharmacologicalcharacterizationofCXCchemokinereceptor3ligandsandasmallmoleculeantagonist.JPharmacolExpTher.2005Jun;313(3):1263-71.
[2].JoplingLA,etal.Analysisofthepharmacokinetic/pharmacodynamicrelationshipofasmallmoleculeCXCR3antagonist,NBI-74330,usingamurineCXCR3internalizationassay.BrJPharmacol.2007Dec;152(8):1260-71.
[3].vanWanrooijEJ,etal.CXCR3antagonistNBI-74330attenuatesatheroscleroticplaqueformationinLDLreceptor-deficientmice.ArteriosclerThrombVascBiol.2008Feb;28(2):251-7.
NBI-74330物理化学性质
分子式:C32H27F4N5O3
分子量:605.58200
精确质量:605.20500
PSA:90.21000
LogP:6.06480
储存条件:2-8℃
NBI-74330英文别名
:NBI-74330
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心血管疾病(CVD)是全世界死亡和残疾的主要原因。 CVD包括心脏疾病,脑血管疾病和血管疾病。 由动脉粥样硬化引起的冠心病和脑血管疾病是最常见的心血管疾病。 其他不太常见的CVD形式包括风湿性心脏病和先天性心脏病。 通过减少烟草使用,缺乏身体活动和不健康饮食等行为风险因素,可以预防大部分心血管疾病。
NBI-74330
NBI-74330
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室: