(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇

常用名：(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇

CAS号：859853-30-8

英文名：BMS-690514

中文别名：(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇

名称

中文名：(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇
英文名：(3R,4R)-4-amino-1-[[4-(3-methoxyanilino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
中文别名：(3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇
英文别名：更多

生物活性

描述：BMS-690514是有效,有口服活性的EGFR和VEGFR的有效抑制剂,对于EGFR,HER2和HER4的IC50值分别为5,9和60nM。
相关类别：研究领域>>癌症研究领域>>心血管疾病
靶点：

EGFR:5nM(IC50)

HER2:20nM(IC50)

HER4:60nM(IC50)

体外研究：BMS-690514靶向几种关键信号传导途径：人表皮生长因子受体(HER)/ErbB,通过VEGFR2的血管生成信号传导,通过VEGFR3的淋巴管生成,并且还显示针对VEGFR1,Flt-3和Lck的活性。BMS-690514在Caco-2细胞中的渗透性处于中等范围,具有中等潜力成为P-gp底物[2]。BMS-690514抑制VEGFR家族的成员,IC50值在25至50nM的范围内。具有外显子19缺失的非小细胞肺肿瘤细胞(HCC4006,HCC827和PC9)对BMS-690514高度敏感,BMS-690514抑制其增殖,IC50值为2至35nM。具有EGFR基因扩增的肿瘤细胞系(DiFi,NCI-H2073,A431)对BMS-690514的抑制也高度敏感。还发现依赖于HER2信号传导的肿瘤细胞系对BMS-690514高度敏感。具有HER2基因扩增的乳腺癌和胃癌细胞系(N87,SNU-216,AU565,BT474,KPL4和HCC202)被抑制,IC50值为20至60nM[1]。
体内研究：已经显示BMS-690514在广谱肿瘤异种移植物中是有效的。在动物模型中有效且耐受良好的剂量下,BMS-690514抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血流[1]。BMS-690514的口服生物利用度在小鼠中为78％,在大鼠中为100％,在猴中为8％,在狗中为29％。BMS-690514能够穿过血脑屏障,脑与血浆的比率为1.BMS-690514的临床前ADME特性表明人体的口服生物利用度良好,并通过包括氧化和葡萄糖醛酸化在内的多种途径代谢[2]。
动物实验：大鼠：BMS-690514以10分钟输入动脉内（IA）（1mg/kg）或通过管饲法（10mg/kg）给予雄性Sprague-Dawley大鼠。用于给药的载体是：IA，10mM乙酸盐缓冲液（pH5.0,1mL/kg）和PO，PEG400/10mM乙酸盐缓冲液（pH5.0,2mL/kg）（10:90）。在给药前和给药后0.17（或0.25），0.5,0.75,1,2,4,6,8,12和24小时获得系列血浆样品。将大鼠禁食过夜并在给药后4小时喂食。在2周毒理学研究（3,10和30mg/kg/天）中的最后一次剂量后研究BMS-690514的脑摄取。将脑样品称重并在3体积的冰冷水中均质化。血浆和脑匀浆中BMS-690514的浓度通过LC/MS/MS确定[2]。小鼠：在雄性balb-c小鼠中研究BMS-690514的药代动力学。将总共18只小鼠分成两组，通过强饲法口服给予BMS-690514单剂量1mg/kg静脉推注或5mg/kg。用于IV（0.1mL/小鼠）和PO（0.2mL/小鼠）剂量的载体是吐温-80/PG/水（10:40:50）。BMS-690514的血清浓度在0.05（或PO为0.25），给药后0.5,1,3,6,8和24小时测量。将小鼠禁食过夜并在给药后6小时喂食。通过眼眶后出血从每只小鼠取三份血样，每个时间点有三只小鼠。在24小时时间点，仅从三只小鼠中的每一只中取出一个样品。构建复合血清浓度-时间曲线用于药代动力学分析[2]。
参考文献：

[1].WongTW,etal.AntitumorandantiangiogenicactivitiesofBMS-690514,aninhibitorofhumanEGFandVEGFreceptorkinasefamilies.ClinCancerRes.2011Jun15;17(12):4031-41.

[2].MaratheP,etal.PreclinicalpharmacokineticsandinvitrometabolismofBMS-690514,apotentinhibitorofEGFRandVEGFR2.JPharmSci.2010Aug;99(8):3579-93.

物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C19H24N6O2
分子量：368.433
精确质量：368.196075
PSA：100.94000
LogP：-0.52
折射率：1.705
储存条件：2-8℃

英文别名

：(3R,4R)-4-amino-1-({4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl}methyl)piperidin-3-ol
：cc-537
：UNII-VKU5X213Q7
：3-Piperidinol,4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]-,(3R,4R)-
：QCR-141
：(3R,4R)-4-Amino-1-({4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl}methyl)-3-piperidinol
：BMS-690514