RS 127445

常用名：RS 127445

CAS号：199864-86-3

英文名：RS 127445

中文别名：N/A

RS127445名称

中文名：2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐
英文名：4-(4-Fluoronaphthalen-1-yl)-6-isopropylpyrimidin-2-aminehydrochloride
英文别名：更多

RS127445生物活性

描述：RS127445是一种选择性的5-HT2B受体拮抗剂,pKi为9.5。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>5-HT受体信号通路>>神经信号通路>>5-HT受体研究领域>>神经疾病
靶点：

5-HT1AReceptor:5.5(pKi)

5-HT1B/DReceptor:<6(pKi)

5-HT3Receptor:<6(pKi)

5-HT5Receptor:<6(pKi)

5-HT6Receptor:<6(pKi)

5-HT2AReceptor:6.3(pKi)

5-HT2CReceptor:6.4(pKi)

5-HT2BReceptor:9.5(pKi)

体外研究：发现RS-127445对5-HT2B受体具有纳摩尔亲和力(pKi=9.5±0.1),并且与许多其他受体和离子通道结合位点相比,对该受体具有1,000倍的选择性。RS-127445有效地置换CHO-K1细胞中表达的人重组5-HT2B受体的[3H]-5-HT。RS-127445对5-HT2B受体的亲和力(pKi值)为9.5±0.1(n=9)。RS-127445对5-HT2B受体具有选择性,对人重组5-HT2A,5-HT2C,5-HT5,5-HT6和5-HT7受体的亲和力约为1000倍,大鼠中的5-HT1A受体脑膜,牛尾状核中的5-HT1B/D受体和兔血小板中的单胺摄取位点。RS-127445有效阻断表达5-HT2B受体的HEK-293细胞中5-HT(10nM)引起的细胞内钙浓度的增加(pIC50为10.4±0.1)。在表达人重组5-HT2B受体的细胞中,RS-127445有效拮抗5-HT诱发的肌醇磷酸形成(pKB=9.5±0.1)和5-HT诱发的细胞内钙增加(pIC10=10.4±0.1)。RS-127445还可阻断5-HT诱发的大鼠离体胃底部收缩(pA2B=9.5±1.1)和(±)α-甲基-5-HT介导的大鼠颈静脉松弛(pA2=9.9±0.3)[1]。
体内研究：在大鼠中,通过口服或腹膜内途径生物可利用的RS-127445的比例分别为14％和60％。腹膜内施用RS-127445(5mg/kg)产生的血浆浓度预计可使可接近的5-HT2B受体完全饱和至少4小时。通过口服,腹膜内和静脉内途径给予大鼠RS-127445(5mg/kg)。在静脉内和腹膜内给药后(0.08小时)和通过口服给药途径给药后0.25小时测量的第一时间点发现最高浓度,迅速达到峰值血浆浓度。从等离子体中清除RS-127445,估计终末消除半衰期约为1.7小时。当通过口服和腹膜内途径给药时,RS-127445的生物利用度约为静脉内给药所得的生物利用度的14％和62％。大约60％的腹膜内剂量和14％的口服剂量RS-127445(5mg/kg)是生物可利用的[1]。RS-127445(1-30mg/kg),剂量依赖性地减少粪便输出,在10和30mg/kg(n=6-11)时达到显着性。在血液和大脑中,>98％的RS-127445是蛋白质结合的[2]。
激酶实验：使用磷酸盐缓冲盐水中的2mMEDTA收获表达人5-HT2A，5-HT2B或5-HT2C受体的CHO-K1细胞。通过四个均质化循环（BrinkmanP10破碎剂）和离心（48,000×g，15分钟）制备细胞膜。如前所述，建立每个测定以实现稳态条件并优化特异性结合。对于5-HT2A受体，将来自1×106个细胞的膜与0.2nM[3H]-酮色林在32℃下孵育60分钟。使用10μM甲基麦角酰胺测定非特异性结合。对于5-HT2B受体，将来自1.5×106个细胞的膜与0.2nM[3H]-5-HT在4℃温育120分钟。使用10μM5-HT测定非特异性结合。对于5-HT2C受体，将来自3×105个细胞的膜与0.5nM[3H]-美舒麦白在32℃温育60分钟。使用10μM甲基麦角酰胺测定非特异性结合。通过已经用0.1％聚乙烯亚胺预处理的玻璃纤维过滤器（GF/B）进行真空过滤来终止测定。通过液体闪烁计数测定总和结合放射性。在这些测定中的每一种中实现大于90％的特异性结合。通过在超过100个额外的离子通道或受体结合位点测试化合物的亲和力，进一步检查RS-127445对5-HT2B受体的选择性。这些研究由Cerep使用标准方案[1]进行。
细胞实验：将表达人5-HT2B受体的HEK-293细胞与[3H]-肌醇（1.67μCi/mL）在162cm2烧瓶中在37℃下在含有10％透析的胎牛血清的无肌醇的Ham’sF12培养基中温育过夜。收获细胞，用磷酸盐缓冲盐水洗涤五次，并以约3×106个细胞/mL的密度重悬于无肌醇的Ham’sF12培养基中。RS-127445（10μM）最初溶解于10％（v/v）DMSO和90％无肌醇的Ham’sF12培养基中。随后用不含肌醇的Ham’sF12培养基稀释。将5-HT溶于含有100mMLiCl和1mM抗坏血酸的无肌醇的Ham’sF12培养基中。将RS-127445，载体或其他拮抗剂与240μL细胞悬浮液在37℃预温育20分钟。通过添加5-HT引发反应。60分钟后，通过加入50μL冰冷的20％高氯酸终止反应，在冰水浴中冷却10分钟，然后用160μL1NKOH中和。每种样品在室温下用2ml50mMTris-HCl，pH7.4稀释。将含水部分（2.2mL）转移到已用5ml蒸馏水洗涤的DowexAG1X8柱（1ml，1：1，w/v）上。然后用18ml蒸馏水洗涤柱子，用3ml1NHCl洗脱肌醇磷酸酯。使用Packard1900CA分析仪[1]通过液体闪烁光谱测定洗脱的放射性。
动物实验：大鼠[1]使用雄性Sprague-Dawley大鼠（200g）。为了比较不同给药途径后RS-127445的血浆动力学，将90只大鼠分成三个治疗组，每组30只大鼠。向每只大鼠施用单剂量的RS-127445（5mg/kg）溶解（2.5mg/mL）的乙醇：丙二醇：水（10：50：40，v：v：v）。在给药后0.08,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时，将大鼠麻醉并通过心脏穿刺收集血液样品。小鼠[2]使用成年雄性C57BL/6J小鼠（25-30g）。RS-127445（1nM-10μM，每组织单一浓度，15分钟接触时间）或载体（5或50μLDMSO）的作用表示为与四种前药的平均振幅相比的振幅变化百分比。，EFS后的收缩反应。使用双样本等方差t检验分析结果。
参考文献：

[1].BonhausDW,etal.RS-127445:aselective,highaffinity,orallybioavailable5-HT2Breceptorantagonist.BrJPharmacol.1999Jul;127(5):1075-82.

[2].BassilAK,etal.InhibitionofcolonicmotilityanddefecationbyRS-127445suggestsaninvolvementofthe5-HT2Breceptorinrodentlargebowelphysiology.BrJPharmacol.2009Sep;158(1):252-8

RS127445物理化学性质

分子式：C17H17ClFN3
分子量：317.78800
精确质量：317.11000
PSA：51.80000
LogP：5.52470
储存条件：2-8℃

RS127445MSDS

：RS127445MSDS英文版

RS127445安全信息

符号：
GHS06
信号词：Danger
危害声明：H301-H315-H319-H335
警示性声明：P261-P301+P310-P305+P351+P338
危险品运输编码：UN28116.1/PGIII
海关编码：2933599090

RS127445海关

海关编码：2933599090
中文概述：2933599090.其他结构上有嘧啶环的化合物(包括其他结构上有哌嗪环的化合物.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途,乌洛托品请注明外观,6－己内酰胺请注明外观,签约日期
Summary：2933599090.othercompoundscontainingapyrimidinering(whetherornothydrogenated)orpiperazineringinthestructure.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

RS127445英文别名

：RS-127445Hydrochloride
：2-Amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidinehydrochloride
：RS127445