MK-7246

常用名：MK-7246

CAS号：1218918-62-7

英文名：MK-7246-D3

中文别名：N/A

MK-7246名称

中文名：(R)-2-(7-(4-氟-N-甲基苯基磺酰胺)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸
英文名：2-[(7R)-7-[(4-fluorophenyl)sulfonyl-methylamino]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]aceticacid
英文别名：更多

MK-7246生物活性

描述：MK-7246是一种有效的选择性CRTH2拮抗剂,Ki值为2.5±0.5nM。
相关类别：信号通路>>G蛋白偶联受体/G蛋白>>前列腺素受体研究领域>>炎症/免疫
靶点：

CRTH2/DP2Receptor:2.5nM(Ki)

TP:3804nM(Ki)

EP2:7668nM(Ki)

体外研究：MK-7246对人CRTH2和重组人前列腺素类受体的亲和力和选择性通过使用相关放射性配体和表达各种受体的细胞膜的平衡竞争分析来确定。MK-7246竞争[3H]PGD2特异性结合表达具有高亲和力(Ki,2.5nM)的重组人CRTH2的细胞膜。MK-7246对CRTH2的选择性相对较高,对DP受体的亲和力低149倍(Ki,373±96nM),其他前列腺素受体的亲和力低≥1500倍(对于EP2,Ki为7668±2169nM,TP为3804±1290nM。MK-7246还在一组157种酶和受体测定中进行了测试,浓度高达100μM且小但仅在磷酸二酯酶1(PDE1,IC50=33.2μM)和MAPK3(ERK1,IC50=49.4μM)上检测到显着活性。[1]。
体内研究：在A.alternata攻击BrownNorway大鼠(每组n=8)中研究抑制过敏性肺部炎症的临床相关机制如CRTH2是否会导致炎症反应的抑制。肥大细胞衍生的前列腺素D2(PGD2)的产生被认为是过敏性炎症的主要介质。由于CRTH2在过敏性炎症级联的早期方面起重要作用,因此检查CRTH2拮抗剂对A.交替引发的肺炎症反应的作用。在气管内滴注A.alternata之前1小时和之后23小时口服施用CRTH2抑制剂MK-7246。MK-7246产生剂量依赖性的嗜酸性粒细胞数量减少,100mg/kg组(P<0.05),IL-5(80±12％)和IL-13(76)的最大抑制率为74±5％。±14％)细胞因子水平(P<0.05)[2]。
激酶实验：使用重组HEK293E细胞膜表征[3H]MK-7246（比活性，41Ci/mmol）在人CRTH2上的结合动力学。CRTH2的放射性配体结合实验条件如下：温育混合物含有10mMMgCl2代替MnCl2,10nM[3H]MK-7246和1.25μg膜蛋白。总结合代表10％的放射性配体添加到孵育培养基中，并且平衡时的特异性结合相当于总结合的85％至95％。在不存在（总结合）或存在（非特异性结合）10μMMK-7246的情况下，首先将膜与[3H]MK-7246一起温育120分钟。向一系列总结合孵育管中加入10μMMK-7246或100μMPPD2以引发放射性配体与受体的解离，并使反应进行至多300分钟。然后收获样品并如上所述进行处理。通过使用Prism软件的非线性回归曲线拟合来确定观察到的开启率（Kobs）和解离率（koff）常数以及开启和关闭率的t1/2[1]，进行关联和解离动力学数据分析。
动物实验：大鼠[2]气管内布地奈德在A之前和之后23小时给药A.交替气管内剂量，而口服布地奈德（3mg/kg）在A.alternata提取物滴注前2小时和之后22小时给药。制备气管内给药的布地奈德。在A.alternata提取物滴注前1小时和之后23小时口服施用MK-7246（3,10,30和100mg/kg）以检查CRTH2拮抗剂对A.alternata引发的肺炎症反应的影响。在两个实验中，口服给予布地奈德作为阳性对照。在口服给药后2小时或在气管内给药后1小时，用3％异氟烷（补充有100％氧气）轻度麻醉动物。动物也固定在啮齿动物的工作台上，以便于喉部和气管开口的定位。将微型喷雾器针插入气管中，并使用微型喷雾器给予0.1mL的10,000μg/mL（总共1000μg）A.alternata提取物。观察动物直到它们从麻醉中恢复，然后返回笼子并随意饮食和饮水。
参考文献：

[1].GervaisFG,etal.PharmacologicalcharacterizationofMK-7246,apotentandselectiveCRTH2(chemoattractantreceptor-homologousmoleculeexpressedonT-helpertype2cells)antagonist.MolPharmacol.2011Jan;79(1):69-76.

[2].GilMA,etal.Anti-inflammatoryactionsofChemoattractantReceptor-homologousmoleculeexpressedonTh2bytheantagonistMK-7246inanovelratmodelofAlternariaalternataelicitedpulmonaryinflammation.EurJPharmacol.2014Nov15;743:106-16.

MK-7246物理化学性质

分子式：C21H21FN2O4S
分子量：416.46600
精确质量：416.12100
PSA：87.99000
LogP：4.12380
储存条件：2-8℃

MK-7246合成线路

MK-7246英文别名

：2-[(7R)-7-(N-methyl4-fluorobenzenesulfonamido)
：Pyrido(1,2-a)indole-10-aceticacid,7-(((4-fluorophenyl)sulfonyl)methylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-,(7R)
：[3H]-MK-7246
：(+)-{7R-[[(4-fluorophenyl)sulfonyl](methyl)amino]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl}aceticacid
：6H,7H,8H,9H-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]aceticacid
：[(7R)-7-[[(4-fluorophenyl)sulfonyl](methyl)amino]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]aceticacid
：MK-7246

MK-7246重点介绍

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细胞凋亡的异常可以是诸如癌症，自身免疫性淋巴增生综合征，AIDS，局部缺血和神经退行性疾病等疾病的重要组成部分。这些疾病可能受益于人工抑制或激活细胞凋亡。抗凋亡治疗的潜在方法的简短列表包括刺激IAP（凋亡蛋白抑制剂）蛋白家族，半胱天冬酶抑制，PARP（聚[ADP-核糖]聚合酶）抑制，刺激PKB / Akt（蛋白激酶） B）途径和Bcl-2蛋白的抑制。

MK-7246

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。