Selitrectinib游离态

常用名：Selitrectinib游离态

CAS号：2097002-61-2

英文名：Selitrectinib (LOXO-195)

中文别名：N/A

Selitrectinib游离态名称

中文名：LOXO-195
英文名：0J45910S3X
英文别名：更多

Selitrectinib游离态生物活性

描述：LOXO-195是原肌凝蛋白相关激酶(TRK)的一个二代抑制剂,其对TRKA和TRKC的IC50值分别为0.6nM和<2.5nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>TrkReceptor研究领域>>癌症
靶点：

TrkA:0.6nM(IC50)

TrkC:<2.5nM(IC50)

体外研究：LOXO-195表现出与野生型TRKA,TRKB和TRKC激酶结构域的强结合。LOXO-195在激酶分析中具有有效(IC50<1nM)抑制活性。重要的是,LOXO-195对TRKAG595R,TRKCG623R和TRKAG667C具有低纳摩尔抑制活性,IC50范围为2.0-9.8nM。体外培养的228种单个激酶的LOXO-195浓度为1μM,比TRKA的IC50(0.6nM)高约1667倍。对于测试的98％的非TRK激酶,LOXO-195的选择性超过1000倍。LOXO-195在含TRK融合的KM12,CUTO-3和MO-91细胞系(IC50≤5nM)中显示出对细胞增殖的有效抑制[1]。
体内研究：将稳定转染的NIH-3T3ΔTRKA和ΔTRKA-G595R细胞皮下植入裸鼠的侧腹。laotrectinib和LOXO-195均有效降低由ΔTRKA驱动的肿瘤中的磷酸化TRKA。相反,只有LOXO-195以剂量依赖性方式强烈抑制ΔTRKA-G595R细胞中的磷酸-TRKA。在四种TRKA依赖性肿瘤模型(ΔTRKA,ΔTRKA-G595R,ΔTRKAG667C和TPM3-NTRK1融合阳性KM12结肠直肠癌细胞)中,LOXO-195也引起相对于载体的肿瘤生长抑制(Larotrectinib抑制KM12和NIH3T3-ΔTRKA肿瘤的程度相似。任何药物的组平均体重减轻不超过5％.LOXO-195对TRK蛋白具有高选择性[1]
细胞实验：为了评估细胞抑制效力，按照标准方案收获细胞，计数并以3×104细胞/孔（野生型细胞系）或5×104加入平底，胶原蛋白I包被的96孔测定板中。细胞/孔（突变细胞系）在100μL/孔含有10％FBS的DMEM生长培养基中。然后将平板在室温下孵育30分钟，然后在37℃和5％CO2下孵育过夜。接下来，将细胞在37℃，5％CO2下用TRK抑制剂化合物（例如LOXO-195）处理1小时。对照孔含有0.25％DMSO单独或1μM拉喹替尼或LOXO-195。化合物孵育后，弃去生长培养基，加入60μL/孔含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷裂解缓冲液裂解细胞[1]。
动物实验：小鼠[1]将ΔTRKA，ΔTRKA-G595R和ΔTRKA-G667CNIH-3T3肿瘤细胞系（~2-3×106个细胞）和KM12细胞（5×106个细胞）皮下注射到雌性nu/nuNCr小鼠的右胁腹。允许肿瘤生长至~100-200mm3或~500mm3，并且通过肿瘤大小将动物随机分成5个（KM12），7个（NIH3T3ΔTRKA变体）或3-4个（对于PK-PD）动物的给药组。。通过口服管饲法给动物给药载体，LOXO-195在1％羧甲基纤维素/0.5%Tween-80或larotrectinib在100％Labrafac亲脂体中。所有动物在6-8周龄时获得，以5只为一组饲养，并在癌细胞注射前允许一周的适应期。给动物每天两次给药载体，LOXO-195以30mg/kg，100mg/kg和300mg/kg每天两次，并且larotrectinib以60mg/kg每天给药9-12天。在细胞植入后监测体重和肿瘤大小，并在给药期间定期监测[1]。
参考文献：

[1].DrilonA,etal.ANext-GenerationTRKKinaseInhibitorOvercomesAcquiredResistancetoPriorTRKKinaseInhibitioninPatientswithTRKFusion-PositiveSolidTumors.CancerDiscov.2017Sep;7(9):963-972.

Selitrectinib游离态物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
分子式：C20H21FN6O
分子量：380.419
精确质量：380.176086
LogP：2.27
折射率：1.751
储存条件：2-8°C，干燥密封

Selitrectinib游离态英文别名

：12H-15,17-Ethenopyrazolo[3,4-d]pyrido[2,3-k]pyrrolo[2,1-m][1,3,7]triazacyclotridecin-12-one,5-fluoro-1,2,3,3a,8,9,10,11-octahydro-10-methyl-,(3aR,10R)-
：(6R,15R)-9-Fluoro-15-methyl-2,11,16,20,21,24-hexaazapentacyclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-heptaen-17-one
：0J45910S3X
：LOXO-195

Selitrectinib游离态重点介绍

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公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。