Dactolisib (BEZ235)
常用名:Dactolisib (BEZ235)
CAS号:915019-65-7
英文名:Dactolisib (BEZ235)
中文别名:N-乙基咪唑
Dactolisib(BEZ235)名称
中文名:2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]苯基]丙腈
英文名:dactolisib
中文别名:N-乙基咪唑
英文别名:更多
Dactolisib(BEZ235)生物活性
描述:BEZ235是一种双重的pan-classIPI3K和mTOR抑制剂,作用于p110α/γ/δ/β和mTOR,IC50分别为4nM/5nM/7nM/75nM和20.7nM。BEZ235抑制mTORC1和mTORC2。
相关类别:信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>mTOR信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>PI3K研究领域>>癌症
靶点:
p110α:4nM(IC50)
p110α-H1047R:4.6nM(IC50)
p110α-E545K:5.7nM(IC50)
p110γ:5nM(IC50)
p110δ:7nM(IC50)
p110β:75nM(IC50)
mTOR:20.7nM(IC50)
mTORC1
mTORC2
Autophagy
体外研究:BEZ235(NVP-BEZ235)以ATP竞争方式有效抑制PI3K。NVP-BEZ235(250nM)显着降低mTOR活化激酶p70S6K的磷酸化水平。NVP-BEZ235还导致S235/S236P-RPS6水平降低,IC50为6.5nM,表明NVP-BEZ235可直接抑制mTOR激酶,因为mTOR的激酶结构域与IA类PI3K高度同源。。使用生化mTORK-LISA测定法(IC50,20.7nM)确认NVP-BEZ235对mTOR的活性[1]。NVP-BEZ235对HCT116,DLD-1和SW480细胞系的IC50分别为14.3±6.4,9.0±1.5和12.0±1.6nM[2]。
体内研究:BEZ235(NVP-BEZ235)(45mg/kg,口服)治疗在散发性PIK3CA野生型CRC的GEM模型中诱导结肠肿瘤消退[2]。通过口服强饲法将NVP-BEZ235(45mg/kg)给予MENX大鼠(每组n=2),并在处理后1或6小时处死动物。与PEG处理的大鼠相比,P-AKT和P-S6的免疫染色显示在给予NVP-BEZ235后6小时,两种蛋白质,特别是P-S6的显着减少。在治疗后6小时,NVP-BEZ235处理的大鼠的垂体腺瘤具有与安慰剂治疗的大鼠的肿瘤显着不同的蛋白质组学特征[3]。
激酶实验:PI3Kα,β和δ蛋白由p85NH2的iSH2结构域组成,其末端与全长蛋白p110蛋白融合,但α也不包含最后20个氨基酸。PI3Kγ作为其前144个氨基酸缺失的全长蛋白质产生。将所有构建体与COOH-末端His标签融合以便于纯化,然后克隆到pBlue-Bac4.5(对于α,β和δ同种型)或pVL1393(对于γ同种型)质粒中。然后使用供应商推荐的方法用BaculoGoldWT基因组DNA共转染不同载体以产生相应的重组杆状病毒和蛋白质。使用Kinase-Glo测定法测试化合物对PI3K的活性。激酶反应在384孔黑色板中完成。每孔加载50nL测试项目(在90%DMSO中)和5μL反应缓冲液[10mMTris-HCl(pH7.5),50mMNaCl,3mMMgCl2,1mMDTT和0.05%CHAPS]10μg/mLPI底物(L-α-磷脂酰肌醇;Avanti极性脂质;在3%辛基葡萄糖苷中制备)和PI3K蛋白(分别为10,25,10和150nM的p110α,p110β,p110δ和p110γ))然后添加。通过加入在反应缓冲液中制备的5μL1μMATP开始反应,并且运行60(对于p110α,p110β和p110δ)或120分钟(对于p110γ)并且随后通过添加10μL激酶终止反应。-Glo缓冲区。然后在Synergy2读数器中读取平板用于发光检测[1]。
细胞实验:HCT116(PIK3CA突变体;H1047R的激酶结构域),DLD-1(PIK3CA突变体;E545K的螺旋结构域)和SW480(PIK3CA野生型)人CRC细胞系(ATCC)和同基因DLD-1PIK3CA突变体和野生型将细胞维持在含有10%FBS和1×青霉素/链霉素的DMEM中。以不同的初始密度接种细胞(HCT116:3,000个细胞/孔,DLD-1:5,500个细胞/孔,SW480:4,500个细胞/孔,DLD-1PIK3CA突变体:7,000个细胞/孔,和DLD-1PIK3CA野生型):9,000个细胞/孔)以解释差异生长动力学。16小时后,将细胞与浓度增加的BEZ235(10,100,1000nM)一起温育,每24小时更换含药物的生长培养基。使用比色MTS测定CellTiter96AQueousOneSolutionCellProliferationAssay,在初始接种后16小时和药物治疗开始后48小时评估细胞活力。药物处理后的细胞活力标准化为也生长48小时的未处理细胞的细胞活力。使用GraphPadPrism5[2]中的4参数非线性回归计算IC50值。
动物实验:小鼠[2]将携带肿瘤的ApcCKO小鼠随机分配到单独使用对照载体(n=8)或45mg/kg体重BEZ235在10%1-甲基-2-吡咯烷酮/90%PEG300中治疗(n=8)每日口服强饲28天。基于文献选择治疗剂量,表明40-50mg/kg体重BEZ235有效地治疗小鼠肿瘤模型而没有副作用。基于在NVP-BEZ235施用后1小时显示最大组织浓度的药代动力学研究,在最终治疗剂量后1小时处死荷瘤小鼠。使用卡尺(宽×长×高)评估结肠肿瘤体积,收集肿瘤用于蛋白质印迹分析和免疫组织化学。使用大鼠[3]MENX影响的大鼠。在MENX大鼠中测试三剂BEZ235:20,30和45mg/kg。由于两次较高剂量在治疗10天后导致体重减轻>10%,因此20mg/kg的剂量用于进一步研究。对于MRI研究,在7至8个月大的MENX受影响的大鼠(具有相当大的腺瘤但仍具有良好的一般健康状况)用口服强饲法每日施用BEZ235(20mg/kg)或安慰剂(PEG)治疗14天。
参考文献:
[1].MairaSM,etal.IdentificationandcharacterizationofNVP-BEZ235,aneworallyavailabledualphosphatidylinositol3-kinase/mammaliantargetofrapamycininhibitorwithpotentinvivoantitumoractivity.MolCancerTher,2008,7(7),1851-1863.
[2].RoperJ,etal.ThedualPI3K/mTORinhibitorNVP-BEZ235inducestumorregressioninageneticallyengineeredmousemodelofPIK3CAwild-typecolorectalcancer.PLoSOne,2011,6(9),e25132.
[3].LeeM,etal.TargetingPI3K/mTORSignalingDisplaysPotentAntitumorEfficacyagainstNonfunctioningPituitaryAdenomas.ClinCancerRes.2015Jul15;21(14):3204-15.
Dactolisib(BEZ235)物理化学性质
密度:1.3±0.1g/cm3
沸点:701.0±70.0°Cat760mmHg
熔点:288-289°C
分子式:C30H23N5O
分子量:469.54
闪点:377.8±35.7°C
PSA:76.50000
LogP:3.72
蒸汽压:0.0±2.2mmHgat25°C
折射率:1.705
储存条件:Refrigerator
Dactolisib(BEZ235)英文别名
:NVPBEZ235
:S1009_Selleck
:BEZ235
:NVP-BEZ235
:NVP-BEZ235
:Dactolisib
:2-Methyl-2-{4-[3-methyl-2-oxo-8-(3-quinolinyl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile
:Benzeneacetonitrile,4-[2,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-8-(3-quinolinyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-α,α-dimethyl-
:2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-ylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)phenyl]propanenitrile
:NVPBEZ235
:BEZ-235
:NVP-BEZ235-NX
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神经系统疾病,包括癫痫和肌张力障碍,可能涉及功能失调的皮质内抑制,并可能对改变它的治疗有反应。 帕金森病是一种神经退行性疾病,其特征是基底神经节中GABA活性增加和黑质纹状体中多巴胺的丧失,伴有僵硬,静止性震颤,步态加速步态和固定的无表情。 神经系统缺陷以及神经肌肉受累是线粒体疾病的特征,这些症状可对患者的生活质量产生巨大影响。
Dactolisib(BEZ235)
Dactolisib (BEZ235)
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室: