THZ1

常用名：THZ1

CAS号：1604810-83-4

英文名：THZ1 2HCl

中文别名：N/A

THZ1名称

中文名：N-[3-[[5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-4-[[(2E)-4-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺
英文名：N-[3-[[5-Chloro-4-(1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-4-[[(2E)-4-(dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino]benzamide
英文别名：更多

THZ1生物活性

描述：THZ1是有效,选择性的共价CDK7抑制剂,IC50为3.2nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>CDK研究领域>>癌症
靶点：

CDK7:3.2nM(IC50)

体外研究：THZ1抑制Jurkat细胞和Loucy细胞,IC50分别为50nM和0.55nM。THZ1显示体外CDK7的时间依赖性抑制和细胞内CDK7的共价结合。THZ1(9,27,83,250,750和2500nM)抑制CDK12,但与CDK7相比具有更高的浓度。THZ1(1μM)不可逆地抑制RNAPIICTD和CAK磷酸化。THZ1(2.5μM)通过共价靶向位于HelaS3细胞中CDK7激酶结构域外的独特半胱氨酸,不可逆地抑制RNAPIICTD磷酸化。THZ1(250nM)导致细胞增殖减少和细胞凋亡指数增加,同时抗凋亡蛋白减少,最显着的是T-ALL细胞系中的MCL-1和XIAP[1]。低剂量THZ1(50nM)治疗引起食管鳞状细胞癌(OSCC)中许多致癌转录物的选择性抑制[2]。所有基因型不同的人(hSCLC)细胞系对THZ1表现出高度敏感性,IC50在5-20nM范围内[3]。
体内研究：THZ1(10mg/kg)显示有效杀死原发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞和抗原发性TALL细胞的抗增殖活性,并在体内对抗人T-ALL异种移植物[1].THZ1(10mg/kg,ip)完全抑制体内食管鳞状细胞癌肿瘤生长而不丧失体重或其他常见毒性作用[2]。THZ1(10mg/kg,iv)抑制人MYCN扩增NB小鼠模型中的肿瘤生长,并且没有毒性[4]。
激酶实验：对于来自293A细胞裂解物的HCT116或FLAG-CDK12的FLAG-CDK7蛋白免疫沉淀后的激酶测定，首先用THZ1，THZ1-R或DMSO在37℃处理细胞4小时。然后通过在50mMTrisHClpH8.0,150mMNaCl，1％NP-40,5mMEDTA和蛋白酶/磷酸酶混合物中裂解来收获细胞。使用FLAG抗体-缀合的琼脂糖珠从细胞裂解物中免疫沉淀外源CDK7或CDK12蛋白。沉淀的蛋白质用裂解缓冲液洗涤6次，然后用激酶缓冲液（40mMHepespH7.5,150mMNaCl，10mMMgCl2,5％甘油）洗涤2次，并在30℃下进行体外激酶测定45分钟。使用1μg大的RNAPII亚基（RPB1）作为底物和25μMATP和10μCi的32PATP。使用重组CDK7/TFIIH/MAT1的激酶测定以上述方式使用每次反应25ngCAK复合物进行。对于设计用于测试CDK7激酶活性的时间依赖性失活的激酶测定，将CAK复合物与指定浓度的THZ1，THZ1-R或DMSO在不含ATP的激酶缓冲液中在30℃下预孵育4小时，然后进行激酶测定条件[1]。
细胞实验：将Jurkat，Loucy，KOPTK1和DND-41细胞系接种于384孔微量培养板中，在含有5％FBS和青霉素/链霉抗生物素蛋白的培养基中以15％汇合。用THZ1（2,10,50,250,1250和6250nM）或DMSO处理细胞72小时，并使用刃天青[1]测定细胞活力。
动物实验：小鼠[1]32只NOD-SCIDIL2Rcγnull（NSG）9周龄雌性小鼠根据平均BLI分为治疗组，如下：THZ110mg/kgqD，THZ110mg/kgBID和载体（10％）D5W中的DMSO）BID（所有组n=10）。排除两只小鼠，一只具有最高，一只具有最低的BLI。所有治疗均通过侧尾静脉中的IV注射以3.3μL/g（非盲）的体积施用。对小鼠进行成像并每3-5天称重一次。处理小鼠四周，并在最后一天对小鼠进行成像，给药并在给药后约5-6小时处死。处死后，在EDTA管中通过心脏穿刺收集血液;处理一部分（300μL）用于等离子体。从每只小鼠收集肝脏和脾脏组织，每个样品的一半快速冷冻，每个样品的一半固定。处理血浆和肝脏样品用于THZ1的药代动力学分析。将脾组织匀浆并裂解并处理以用于THZ1靶接合的药效学分析。
参考文献：

[1].KwiatkowskiN,etal.TargetingtranscriptionregulationincancerwithacovalentCDK7inhibitor.Nature.2014Jul31;511(7511):616-20.

[2].JiangYY,etal.Targetingsuper-enhancer-associatedoncogenesinoesophagealsquamouscellcarcinoma.Gut.2016May10.pii:gutjnl-2016-311818.

[3].ChristensenCL,etal.TargetingtranscriptionaladdictionsinsmallcelllungcancerwithacovalentCDK7inhibitor.CancerCell.2014Dec8;26(6):909-22.

[4].Chipumuro,etal.CDK7inhibitionsuppressessuper-enhancer-linkedoncogenictranscriptioninMYCN-drivencancer.Cell.2014Nov20;159(5):1126-39.?

THZ1物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C31H28ClN7O2
分子量：566.053
精确质量：565.199280
LogP：5.08
外观性状：粉末
折射率：1.735
储存条件：-20℃

THZ1英文别名

：Benzamide,N-[3-[[5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-4-[[(2E)-4-(dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino]-
：N-(3-{[5-Chloro-4-(1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)-4-{[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]amino}benzamide
：THZ1

THZ1重点介绍

【THZ1】凯途网THZ1CAS号：1604810-83-4，THZ1MSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询THZ1。

癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

THZ1

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。