Nirogacestat

常用名：Nirogacestat

CAS号：1290543-63-3

英文名：PF-3084014

中文别名：N/A

Nirogacestat名称

中文名：Nirogacestat
英文名：N2-[(2S)-6,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl]-N-(1-{1-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-2-methyl-2-propanyl}-1H-imidazol-4-yl)-L-norvalinamide
英文别名：更多

Nirogacestat生物活性

描述：Nirogacestat(PF-3084014)是一种可逆的非竞争性的选择性的γ-secretase抑制剂,IC50为6.2nM。
相关类别：信号通路>>神经信号通路>>γ分泌酶信号通路>>干细胞及Wnt通路>>γ分泌酶研究领域>>神经疾病
靶点：

IC50:6.2nM(γ-secretase)[1]

体外研究：Nirogacestat(PF-03084014)在使用源自HeLa细胞的去污剂溶解膜的Aβ产生的无细胞测定中γ-分泌酶抑制的IC50被确定为6.2nM。当使用在Notch1中的异二聚化和PEST结构域中都具有突变的HPB-ALL细胞在细胞测定中测试Notch受体切割的抑制时,测定细胞IC50为13.3nM。Nirogacestat(PF-03084014)引起HPB-ALL和TALL-1细胞中胱天蛋白酶-3活性的显着增加以及在7天处理后诱导裂解的PARP和裂解的胱天蛋白酶-3[1]。
体内研究：Nirogacestat(PF-03084014)在14天每天两次给药的该模型中显示出强大的抗肿瘤活性。肿瘤生长抑制是剂量依赖性的,在高剂量水平(150mg/kg)下获得~92％的最大肿瘤生长抑制。在小鼠每天两次重复给药超过一周的肿瘤生长抑制研究中,Nirogacestat(PF-03084014)在低于100mg/kg的剂量水平下耐受良好,因为未观察到显着的体重减轻,发病率或死亡率。然而,当剂量增加至150mg/kg时,小鼠腹泻并在化合物给药后约10天显示体重减轻(10-15％)。如果给药假期,治疗动物的体重通常会恢复正常,这表明Nirogacestat(PF-03084014)的毒性是可逆的[1]。在7天重复剂量毒代动力学(TK)和首次1个月组合重复剂量研究中,单用地塞米松和地塞米松与Nirogacestat(PF-03084014)治疗引起中度至显着的体重减轻(-10％至-27％)治疗7天后。在第二个1个月组合重复剂量研究中,在100mg/kgNirogacestat(PF-03084014)治疗的第一周或第三周重复给药时发生相似的体重减轻(-10％至22％)和1毫克/千克地塞米松。当地塞米松在研究的第二周未与Nirogacestat(PF-03084014)共同给药时,体重增加(4％),表明体重减轻是可逆的[2]。
细胞实验：在补充有10％胎牛血清的生长培养基中，将细胞以2,000（Sup-T1，Jurkat和DND-41）或10,000（HPB-ALL或TALL-1）细胞/孔接种于96孔板中。Nirogacestat（PF-03084014）的系列稀释液在DMSO中进行，向每个孔中加入适当的对照或指定浓度的Nirogacestat（PF-03084014），并将细胞在37℃下孵育7天（最终DMSO含量0.1％）。将最终浓度为0.1mg/mL的刃天青加入细胞中，并将板温育2至4小时。在560nm激发后，荧光信号被读取为590nm处的发射。通过使用GraphPadPrism[1]中的S形剂量反应（可变斜率）计算IC50值。
动物实验：小鼠[1]使用无胸腺雌性小鼠（nu/nu，6-8周）。对于抗肿瘤效力，将具有150-300mm3肿瘤的动物随机分成接受载体（0.5％甲基纤维素）或Nirogacestat（PF-03084014）（150mg/kg，在载体中稀释）的组，并通过口服给药。灌胃。每2至3天获得动物体重和肿瘤测量值。用游标卡尺测量肿瘤体积（mm3）并计算。与载体处理的小鼠相比，在药物处理的研究的最后一天测量百分比（％）抑制值并计算。对于所有肿瘤生长抑制实验，使用每剂量组8至10只小鼠。学生t检验用于确定P值。使用大鼠[2]Sprague-Dawley（SD）大鼠。在7天重复剂量TK研究中，每组3只雄性大鼠口服给予0.5％甲基纤维素载体，Nirogacestat（PF-03084014），150mg/kg/天，Nirogacestat（PF-03084014），150mg/kg/天与1mg口服地塞米松剂量（0.25,1.0,2.5或5.0mg/kg/天）或5mg/kg/天的地塞米松共同给药，并在最后一次给药后24小时安乐死。用于确定Nirogacestat（PF-03084014）或地塞米松平均全身血浆浓度的血液收集时间点是给药后1,2,4,7和24小时。通过评估临床体征，给药前和给药后体重的变化来确定与测试物品相关的发现。在研究的第1天和第7天，在不同时间从所有治疗组收集用于评估Nirogacestat（PF-03084014）和地塞米松的全身暴露的血液样品。在最后一次给药后24小时，还从所有动物收集用于血液学评估的血液样品。治疗大鼠的血液学参数的平均组变化表示为百分比变化。在最后一次给药后24小时进行尸体剖检，记录体重，收集组织并进行组织病理学检查。
参考文献：

[1].WeiP,etal.Evaluationofselectivegamma-secretaseinhibitorPF-03084014foritsantitumorefficacyandgastrointestinalsafetytoguideoptimalclinicaltrialdesign.MolCancerTher.2010Jun;9(6):1618-28.

[2].AguirreSA,etal.Intermittentoralcoadministrationofagammasecretaseinhibitorwithdexamethasonemitigatesintestinalgobletcellhyperplasiainrats.ToxicolPathol.2014;42(2):422-34.

Nirogacestat物理化学性质

分子式：C27H41F2N5O
分子量：489.64400
精确质量：489.32800
PSA：74.47000
LogP：6.21770
外观性状：粉末
储存条件：-20℃

Nirogacestat上下游产品

Nirogacestat上游产品3

CAS号865774-07-8
2-甲基-2-(4-硝基-1H…CAS号843644-23-5
6,8-二氟-3,4-二氢-1…CAS号141060-00-6
2-(2,4-二氟苯基)乙酰氯
Nirogacestat下游产品0

Nirogacestat英文别名

：PF-3084014

Nirogacestat重点介绍

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抗原虫药是治疗由原生动物引起的感染的药物。其中，疟疾仍然是恶性疟原虫的出现和传播后的主要世界健康问题，其对大多数抗疟药物具有抗性。目前，已经研究了抗疟疾发现方法，例如从天然来源发现抗疟药，现有抗疟药的化学修饰，杂化化合物的开发，已经批准用于其他疾病的商业药物的测试和分子建模使用虚拟筛选技术和对接。

Nirogacestat

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。