Merestinib dihydrochloride
常用名:Merestinib dihydrochloride
CAS号:1206801-37-7
英文名:LY2801653 (dihydrochloride)
中文别名:N/A
Merestinibdihydrochloride名称
中文名:Merestinibdihydrochloride
英文名:N-[3-fluoro-4-[1-methyl-6-(1H-pyrazol-4-yl)indazol-5-yl]oxyphenyl]-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxopyridine-3-carboxamide,dihydrochloride
英文别名:更多
Merestinibdihydrochloride生物活性
描述:Merestinibdihydrochloride(LY2801653dihydrochloride)是一种II型ATP竞争性的MET抑制剂,Ki值为2nM。
相关类别:信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Met的/HGFR研究领域>>癌症
靶点:
Ki:2nM(c-Met)[1]
体外研究:Merestinib显示出对MET途径依赖性细胞散射和细胞增殖的影响。Merestinib在HGF刺激的H460细胞中抑制MET自磷酸化的平均IC50值(n=6次测定)为35.2±6.9nM,S114细胞中MET自磷酸化的IC50为59.2nM。使用MET变体进行转染可赋予生长因子独立性,Merestinib处理可抑制这些MET变体克隆的生长,IC50范围从强效(V1092I)3倍到强效(L1195V)的生长抑制作用强度降低3倍。具有MET野生型序列的细胞[1]。Merestinib(2,5和10μM)以剂量和时间依赖性方式减少活TFK-1和SZ-1细胞的数量,并且显着抑制TFK-1和SZ-1细胞系的伤口愈合。Merestinib以浓度依赖性方式抑制TFK-1和SZ-1细胞的细胞侵袭[2]。
体内研究:Merestinib(LY2801653)在MET扩增(MKN45),MET自分泌(U-87MG和KP4)和MET过表达(H441)异种移植模型中显示出抗肿瘤作用;和体内血管正常化作用。Merestinib(LY2801653)是一种II型ATP竞争性缓慢的MET酪氨酸激酶抑制剂,其药效停留时间(Koff)为0.00132min-1,t1/2为525min。Merestinib(LY2801653)治疗抑制MET磷酸化,复合TED50(50%靶抑制剂量)为1.2mg/kg,复合TED90(90%靶抑制剂量)为7.4mg/kg[1]。与载体对照相比,Merestinib(LY2801653)(20mg/kg)显着降低TFK-1肿瘤生长。Merestinib(LY2801653)抑制肝内和肝外CCC异种移植肿瘤的生长[2]。
激酶实验:使用放射性过滤结合测定法测定LY2801653对MET激酶活性的Ki值和抑制模式。反应在96孔板中在酶稀释缓冲液(EDB)中进行,组成为50mMTrisHClpH7.5,2mMDTT,0.005%TritonX-100,10mMMgCl2和250μMEDTA。系列稀释的LY2801653(终浓度250至0nM)之后加入一系列8种浓度的33P-γ-ATP(终浓度400至10μMATP)和5nM酶(终浓度)。孵育2小时后,加入PolyGluTyr合成蛋白底物(最终150μg/mL)以启动30分钟的激酶反应。用10%H3PO4淬灭反应,转移至预润湿的Multiscreen阴离子磷酸纤维素96孔滤板,并洗涤;用闪烁计数器测量放射性。使用GraphPadPrismsoftwar将实验数据拟合到全局混合模型抑制方程,以产生α值以确定抑制的形式并计算LY2801653的Ki值[1]。
细胞实验:将H460细胞在补充有10%FBS的RPMI培养基中培养,并以20,000个细胞/孔铺板(在变成70%汇合之前)在96孔板中,并在37℃温育过夜。第二天,在用Merestinib处理之前,将细胞与RPMI-1640在低血清(0.5%FBS)中孵育2小时。加入Merestinib(LY2801653)30分钟后,加入终浓度为100ng/mL的HGF。孵育10分钟后,制备细胞裂解物并定量pMET。通过计算相对于板上MIN(未刺激的)和MAX对照的抑制百分比,然后将抑制百分比值和10点剂量响应数据拟合为4参数,使用MSD活性单位确定相对IC50值。使用ActivityBase[1]的逻辑方程。
动物实验:将S114细胞皮下植入雌性无胸腺裸鼠。对于剂量反应评估,在植入后第8天,Merestinib(LY2801653)的给药范围为0.75mg/kg至100mg/kg(每剂量组n=8)。在给药后2小时,收集血液样品和肿瘤并快速冷冻。对于时间过程研究,Merestinib(LY2801653)以12mg/kg给药(每个时间点n=10)。在给药后2小时,8小时,16小时和24小时处死动物,并收集血液样品和肿瘤。使用MSDELISA测定法在S114肿瘤裂解物中测量pMET。裂解物由粉碎的冷冻肿瘤组织制备,并用LysingMatrixD珠粒匀浆,加入含有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液。使用DC蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。进行pMETMSDELISA测定。
参考文献:
[1].YanSB,etal.LY2801653isanorallybioavailablemulti-kinaseinhibitorwithpotentactivityagainstMET,MST1R,andotheroncoproteins,anddisplaysanti-tumoractivitiesinmousexenograftmodels.InvestNewDrugs.2013Aug;31(4):833-44.
[2].BaratS,etal.Targetingc-METbyLY2801653fortreatmentofcholangiocarcinoma.MolCarcinog.2016Jan12.
Merestinibdihydrochloride物理化学性质
分子式:C30H24Cl2F2N6O3
分子量:625.45300
精确质量:624.12600
PSA:106.83000
LogP:7.42250
储存条件:-20°C,密闭,干燥
Merestinibdihydrochloride英文别名
:LY2801653(dihydrochloride)
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内分泌系统由分泌激素的腺体和检测激素反应的受体组成。 为了响应环境刺激,内分泌系统分泌激素并将其用作化学信使,以协调长时间影响整个身体的生理,发育和生殖变化。 为了在整个生命周期中保持身体的正常功能,内分泌系统利用复杂的反馈机制来微调血液中激素的平衡。
Merestinibdihydrochloride
Merestinib dihydrochloride
公司简介
广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。
资质荣誉
国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。
核心技术
- 硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。 - 氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。 - 超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。
研发&生产
中间体合成实验室:
工艺放大实验室:
分析实验室: