Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

常用名：Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

CAS号：356068-94-5

英文名：Toceranib

中文别名：N/A

名称

中文名：(Z)-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基甲基)-2,4-二甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
英文名：5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
英文别名：更多

生物活性

描述：Toceranib是一种多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,抑制PDGFRβ和Flk-1/KDR,Ki值分别为5nM和6nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

PDGFRβ:5nM(Ki)

Flk-1:6nM(Ki)

体外研究：Toceranib(SU11654)是裂解激酶RTK家族几个成员酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂,包括PDGFR和Flk-1/KDR,Kis分别为5和6nM[1]。为了探索犬MCT中获得性Toceranib(TOC)抗性的机制,从Toceranib敏感的外显子11ITDc-kit突变体C2细胞系产生三个抗性亚系,命名为TR1,TR2和TR3。Toceranib以剂量依赖性方式抑制亲代C2细胞的生长,IC501,000nM)。对其他三种KITRTK抑制剂的敏感性与观察到的对Toceranib的耐药性相似。亲本系以及所有三个亚系保留对细胞毒性剂长春碱(VBL)和CCNU的敏感性。在增加浓度的Toceranib存在下培养72小时后,处理天然的亲本C2细胞从培养瓶中分离并变得圆形,收缩并且与增加的Toceranib暴露结块。相反,Toceranib诱导的形态学差异未在耐药亚系中发现[2]。
体内研究：施用Toceranib显着降低患有癌症的狗的外周血中Treg的数量和百分比。接受Toceranib和环磷酰胺(CYC)的狗显示血清IFN-γ浓度显着增加,这与组合治疗6周后的Treg数量呈负相关[3]。
细胞实验：将源自自发发生的皮肤肥大细胞肿瘤（MCT）的c-kit突变体犬C2肥大细胞瘤细胞系用作亲本细胞系。细胞在补充有2mML-谷氨酰胺，10％FBS，100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素的RPMI1640中在37℃培养箱中在5％CO2的湿润气氛下繁殖。通过使Toceranib浓度范围为0.02μM至0.3μM的C2细胞生长并以0.025-0.05μM的增量增加来选择Toceranib抗性C2细胞。在7个月的时间内建立了三个独立的Toceranib抗性亚系[2]。
动物实验：狗[3]使用15只患有晚期肿瘤的客户拥有的狗。狗每隔一天接受2.75mg/kg的Toceranib。2周后，每天15mg/m2加入口服环磷酰胺（CYC）。在8周研究期间，通过流式细胞术在血液中测量Treg和淋巴细胞亚群的数量。通过ELISA测量血清IFN-γ浓度。
参考文献：

[1].LondonCA,etal.PhaseIdose-escalatingstudyofSU11654,asmallmoleculereceptortyrosinekinaseinhibitor,indogswithspontaneousmalignancies.ClinCancerRes.2003Jul;9(7):2755-68.

[2].HalseyCH,etal.Developmentofaninvitromodelofacquiredresistancetotoceranibphosphate(Palladia?)incaninemastcelltumor.BMCVetRes.2014May6;10:105.

[3].MitchellL,etal.Clinicalandimmunomodulatoryeffectsoftoceranibcombinedwithlow-dosecyclophosphamideindogswithcancer.JVetInternMed.2012Mar-Apr;26(2):355-62.

物理化学性质

分子式：C22H25FN4O2
分子量：396.45800
精确质量：396.19600
PSA：84.21000
LogP：3.68670
储存条件：-20C

合成线路

：

1-(2-氨乙基)吡咯烷

7154-73-6

5-((Z)-(5-氟-2-氧…

356068-93-4

~79%

Z)-5-(5-氟-2-氧代-…

356068-94-5

：文献：PFIZERPRODUCTSINC.Patent:WO2007/34272A1,2007;Locationinpatent:Page/Pagecolumn17-18;WO2007/034272A1
：

2,4-二甲基-5-醛基-1H…

253870-02-9

~%

Z)-5-(5-氟-2-氧代-…

356068-94-5

：文献：JournalofMedicinalChemistry,,vol.46,#7p.1116-1119
：

2,4-二甲基-5-醛基-1H…

2199-59-9

~%

Z)-5-(5-氟-2-氧代-…

356068-94-5

：文献：JournalofMedicinalChemistry,,vol.46,#7p.1116-1119
：

3,5-二甲基-1-氢-吡咯-…

86770-31-2

~%

Z)-5-(5-氟-2-氧代-…

356068-94-5

：文献：JournalofMedicinalChemistry,,vol.46,#7p.1116-1119
：

5-formyl-2,4-di…

342642-56-2

5-氟吲哚酮

56341-41-4

~%

Z)-5-(5-氟-2-氧代-…

356068-94-5

：文献：WO2004/76410A2,;Page11;WO2004/076410A2

英文别名

：5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-indol-(3Z)-ylidenemethyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylicacid(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amide
：Toceranib(USAN)
：Toceranib
：UNII-59L7Y0530C
：5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
：Toceranib
：SU11654
：PHA291639