N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

常用名：N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲

CAS号：1020172-07-9

英文名：DCC-2036 (Rebastinib)

中文别名：N/A

名称

中文名：N-[3-叔丁基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-5-基]-N'-[2-氟-4-[(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氧]苯基]脲
英文名：4-[4-[(5-tert-butyl-2-quinolin-6-ylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
英文别名：更多

生物活性

描述：Rebastinib(DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂抑制剂,作用于Abl1WT和Abl1T315I,IC50分别为0.8nM和4nM,也抑制SRC,KDR,FLT3和Tie-2,低活性作用于c-Kit。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>BCR-ABL信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>SRC研究领域>>癌症
靶点：

IC50:0.75±0.11nM(ABL1WT),2±0.3nM(FLT3),4±0.3nM(KDR),6±0.3nM(TIE2),34±6nM(SRC)[1]

体外研究：Rebastinib(DCC-2036)抑制ABL1native和网守突变体ABL1T315I,IC50分别为0.8nM和4nM。Rebastinib有效(IC500.82nM)抑制u-ABL1native,其被认为主要存在于无活性的II型构象中。此外,Rebastinib还强烈抑制p-ABL1native(IC502nM),后者更容易采用活性的I型构象。更重要的是,Rebastinib有效抑制u-ABL1T315I(IC505nM)和p-ABL1T315I(IC504nM),由于T315I突变使活化的疏水性脊柱稳定,两者都主要以I型构象存在。Rebastinib也有效抑制ABL1H396P(IC501.4nM),与ABL1T315I一样,由于突变体Pro396强加的骨架扭转角受限,因此易于主要以I型激活构象存在。除ABL1外,Rebastinib还抑制SRC家族激酶LYN,SRC,FGR和HCK,PDGFRα和PDGFRβ,IC50为29±1,34±6,38±1,40±1,70±10和113分别为±10nM。值得注意的是,Rebastinib保留了c-KIT(IC50481nM)。Rebastinib有效抑制表达天然BCR-ABL1native的Ba/F3细胞的增殖(IC505.4nM)。Rebastinib还抑制Ph+细胞系K562的增殖(IC505.5nM)。REBASTINIB(DCC-2036)还抑制BCR-ABL1的几种常见TKI抗性突变体的增殖,包括G250E,Q252H,Y235F,E255K,V299L,F317L和M351T,IC50范围为6-150nM。Rebastinib有效抑制BCR-ABL1native(IC5029nM)和BCR-ABL1T315I(IC5018nM)的自身磷酸化,以及两种细胞系中STAT5的磷酸化(IC50分别为28nM和13nM)[1]。
体内研究：单次口服剂量的Rebastinib(DCC-2036)100mg/kg可提供超过12μM的循环血浆水平长达24小时(数据未显示),并有效抑制BCR-ABL1信号传导长达8小时的Ba/从BM和携带荷瘤小鼠的脾分离的F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞,通过磷酸-STAT5的细胞内流式细胞术染色和磷酸-BCR-ABL1和磷酸-STAT5的组织提取物的免疫印迹评估。用口服强饲法以100mg/kg每天一次用Rebastinib治疗携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠显着延长其存活,而每天两次100mg/kg的伊马替尼是无效的。在这种侵袭性的同种异体移植模型中,Rebastinib(DCC-2036)对治疗BCR-ABLT315I白血病同样有效,因为每天两次100mg/kg的伊马替尼用于治疗BCR-ABL1native白血病,并减少白血病细胞在脾脏中的负担。治疗小鼠[1]。
激酶实验：来自患有复发和难治性Ph+B-ALL和可检测的T315I突变（等位基因频率40％）的患者的外周血原始细胞在补充有100μM2-巯基乙醇和0.5％BSA的IMDM中孵育过夜（初始细胞存活率>90％），并且无药物或伊马替尼（1μM）或瑞巴斯替尼（DCC-2036）（50,200和1000nM）。温育后，裂解细胞，并如上所述对蛋白质提取物进行免疫印迹分析。将患有慢性期CML和L298V突变的患者的外周血单核细胞（7.5×105）在不同浓度的Rebastinib（DCC-2036）或DMSO中孵育3小时，然后进行裂解和免疫印迹分析[1]。
细胞实验：将Ba/F3细胞（3×103细胞/孔）或原代Ph+白血病细胞（5×104细胞/孔）一式三份铺板于含有测试化合物（例如，Rebastinib（DCC-2036））的96孔板中。72小时后，通过刃天青或MTT测定法定量活细胞。结果代表至少三次独立实验的平均值[1]。
动物实验：小鼠[1]通过用BCR-ABL1native或BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导而转化为白细胞介素-3独立性的Ba/F3细胞（1×106）被静脉内注射到同系Balb/c受体中。注射后第3天开始，给予小鼠伊马替尼（100mg/kg水，每日两次，通过口服强饲）或瑞巴司他（DCC-2036）（100mg/kg，0.5％CMC/1％Tween-80，一次）每日通过口服强饲法）或仅用载体（0.5％CMC/1％吐温-80）。为了诱导CML样白血病，静脉注射150mg/kg5-氟尿嘧啶（5-FU），用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导后4天收获雄性Balb/c供体小鼠的骨髓（BM），和5×将105个细胞静脉内注射到经亚致死剂量照射的（400cGy）Balb/c受体中。从移植后第5天开始，通过单独载体或Rebastinib（DCC-2036）以100mg/kg口服强饲法每天一次治疗组群。对于B细胞急性淋巴细胞白血病的诱导，来自未用5-FU预处理的供体的BM用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导一次，并将1×106细胞注射到经亚致死照射的Balb/c受体中。从移植后第8天开始，每天通过口服管饲法单独使用载体，每天两次，使用Rebastinib（DCC-2036），60mg/kg，伊马替尼100mg/kg（水中），或达沙替尼10mg/kg（在80mM柠檬酸pH3.1中）。
参考文献：

[1].ChanWW,etal.ConformationalcontrolinhibitionoftheBCR-ABL1tyrosinekinase,includingthegatekeeperT315Imutant,bytheswitch-controlinhibitorDCC-2036.CancerCell.2011,19(4),556-568.

物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：666.8±55.0°Cat760mmHg
分子式：C30H28FN7O3
分子量：553.587
闪点：357.0±31.5°C
精确质量：553.223755
PSA：126.55000
LogP：4.90
外观性状：白色至类白色固体
蒸汽压：0.0±2.0mmHgat25°C
折射率：1.655
储存条件：-20℃

合成线路

：

4-(4-氨基-3-氟苯氧基)…

757251-39-1

2,2,2-trichloro…

1011464-72-4

~45%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：DECIPHERAPHARMACEUTICALS,LLC;FLYNN,DanielL.;PETILLO,PeterA.;KAUFMAN,MichaelD.Patent:WO2013/36232A2,2013;Locationinpatent:Paragraph00358;
：

6-羟基喹啉

580-16-5

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

三氟甲磺酸6-喹啉酯

173089-80-0

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

1-(Diphenylmeth…

1012879-55-8

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

新戊酰基乙腈

59997-51-2

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

3-(tert-butyl)-…

897373-62-5

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

4-氨基-3-氟苯酚

399-95-1

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺

220000-87-3

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;
：

4-氯吡啶-2-甲酰氯

53750-66-6

~%

N-[3-叔丁基-1-(喹啉-…

1020172-07-9

：文献：WO2013/36232A2,;

英文别名

：N-[3-tert-Butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl]-N'-[2-fluoro-4-[(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yl)oxy]phenyl]urea
：DCC2036
：2-Pyridinecarboxamide,4-[4-[[[[3-(1,1-dimethylethyl)-1-(6-quinolinyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino]carbonyl]amino]-3-fluorophenoxy]-N-methyl-
：Rebastinib
：4-[3-Fluoro-4-({[3-(2-methyl-2-propanyl)-1-(6-quinolinyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbamoyl}amino)phenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide
：4-[4-({[3-Tert-Butyl-1-(Quinolin-6-Yl)-1h-Pyrazol-5-Yl]carbamoyl}amino)-3-Fluorophenoxy]-N-Methylpyridine-2-Carboxamide
：Rebastinib[USAN]
：1-(3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea
：4-(4-(3-(3-tert-butyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pyrazol-5-yl)ureido)-3-fluorophenoxy)-N-methylpicolinamide
：DP-1919
：DCC-2036