Agerafenib盐酸盐

Agerafenib盐酸盐

常用名:Agerafenib盐酸盐

CAS号:1227678-26-3

英文名:CEP-32496 (hydrochloride)

中文别名:N/A

Agerafenib盐酸盐名称

中文名:Agerafenib盐酸盐
英文名:1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea,hydrochloride
英文别名:更多

Agerafenib盐酸盐生物活性

描述:Agerafenib(CEP-32496)hydrochloride是一种口服高效的BRAFV600E抑制剂,Kd为14nM。
相关类别:研究领域>>癌症
靶点:

BRafV600E:14nM(Kd)

Braf:36nM(Kd)

CRAF:39nM(Kd)

c-Kit:2nM(Kd)

Ret:2nM(Kd)

LCK:2nM(Kd)

Abl-1:3nM(Kd)

VEGFR-2:8nM(Kd)

CSF-1R:9nM(Kd)

EPHA2:14nM(Kd)

EGFR:22nM(Kd)

c-Met:513nM(Kd)

JAK-2:4700nM(Kd)

MEK-1:7100nM(Kd)

MEK-2:8300nM(Kd)

体外研究:Agerafenib(CEP-32496)对几种BRAFV600E依赖性细胞系具有高效力,对表达突变型BRAFV600E的肿瘤细胞系与含有野生型BRAF的肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性。Agerafenib(CEP-32496)表现出有效的结合(BRAFV600EKd=14nM)和细胞活性(pMEKIC50=82nM和A375增殖IC50=78nM),在增殖试验中具有活性。CEP-32496也表现出有利的CYP450抑制谱,与CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4同种型相比,测得的IC50值大于10μM,与CYP2C19相比,IC50=3.4μM[1]。
体内研究:将Agerafenib(CEP-32496)口服施用于携带Colo-205肿瘤异种移植物的小鼠导致肿瘤细胞裂解物中pMEK的显着抑制。例如,单次30mg/kg(po)剂量的Agerafenib(CEP-32496)在给药后2小时和6小时分别导致肿瘤裂解物中标准化pMEK的50和75%抑制(p<0.03)而55mg/kg(口服)剂量在给药后2至10小时导致pMEK的75%至57%(p<0.03)抑制,并且在24小时内归一化至基线。Agerafenib(CEP-32496)在小鼠,狗和食蟹猴中表现出优异的PK特征。将Agerafenib(CEP-32496)给予比格犬(单剂量1mg/kg静脉注射和10mg/kg口服)导致低清除率(CL=5.0(mL/min)/kg)和优异的生物利用度(%F=100)。同样,在食蟹猴中,给予Agerafenib(CEP-32496)(单剂量1mg/kg静脉注射和10mg/kg口服)由于清除率低(CL=6.7mL/min/kg)导致高剂量口服和优异的生物利用度(%F=100)[1]。
细胞实验:将A375细胞以每孔10,000个细胞接种于含有10%胎牛血清的DMEM中并使其附着。用PBS洗涤细胞并转换成含有0.5%血清的DMEM并孵育过夜。然后以各种浓度加入测试化合物(例如,Agerafenib(CEP-32496);10μM),最终DMSO浓度为0.5%并孵育72小时。在孵育结束时,按说明添加细胞滴度蓝,并继续孵育3小时。通过使用SoftMaxPro(560nm激发和590nm发射)测量荧光信号的强度来定量剩余的活细胞。使用9点曲线得出IC50值,并且表示为一式两份进行的实验的平均值[1]。
动物实验:小鼠[1]在右侧腹侧接种6至8周龄无胸腺nu/nu裸鼠(20-25g)的Colo-205肿瘤细胞(1×106/小鼠)。在达到150-200mm3的平均肿瘤体积(植入后10-12天)后,将动物随机分成治疗组(n=10只小鼠/组)。每组仅用载体(22%HPβCD)或依托拉尼(CEP-32496)以10,30或100mg/kg每日两次(BID)口服给药14天,并且每种剂量的药物给予每20g体重0.1mL体积,根据动物体重调整。使用游标卡尺每周测量肿瘤体积三次,并计算体积[1]。
参考文献:

[1].RowbottomMW,etal.Identificationof1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)ureahydrochloride(CEP-32496),ahighlypotentandorallyefficaciousinhibitorofV-RAFmurinesarcomaviraloncogenehomologueB1(BRAF)V600E.

Agerafenib盐酸盐物理化学性质

分子式:C24H23ClF3N5O5
分子量:553.91800
精确质量:553.13400
PSA:127.35000
LogP:6.14870
储存条件:2-8℃

Agerafenib盐酸盐合成线路

Agerafenib

1188910-76-0

~87%

Agerafenib盐酸盐

1227678-26-3

:文献:Rowbottom,MartinW.;Faraoni,Raffaella;Chao,Qi;Campbell,BrianT.;Lai,AndiliyG.;Setti,Eduardo;Ezawa,Maiko;Sprankle,KellyG.;Abraham,Sunny;Tran,Lan;Struss,Brian;Gibney,Michael;Armstrong,RobertC.;Gunawardane,RuwanthiN.;Nepomuceno,RonaldR.;Valenta,Ianina;Hua,Helen;Gardner,MichaelF.;Cramer,MerrylD.;Gitnick,Dana;Insko,DarrenE.;Apuy,JuliusL.;Jones-Bolin,Susan;Ghose,ArupK.;Herbertz,Torsten;Ator,MarkA.;Dorsey,BruceD.;Ruggeri,Bruce;Williams,Michael;Bhagwat,Shripad;James,Joyce;Holladay,MarkW.JournalofMedicinalChemistry,2012,vol.55,#3p.1082-1105

Agerafenib盐酸盐英文别名

:1-(3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)ureahydrochloride
:QCR-56
:CS-1116
:CEP-32496(hydrochloride)

Agerafenib盐酸盐重点介绍

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代谢疾病的定义是一系列相互关联的生理,生化,临床和代谢因素,这些因素直接增加了心血管疾病,2型糖尿病和所有原因死亡率的风险。 相关病症包括高尿酸血症,进展为非酒精性脂肪肝疾病的脂肪肝(特别是并发肥胖),多囊卵巢综合征(女性),勃起功能障碍(男性)和黑棘皮病(acanthosis nigricans)

AgerafenibYanSuanYan

Agerafenib鹽酸鹽

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业,现有员工超过180人,技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累,公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台,为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

  • 硝化反应技术:
    1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
    2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
    3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估,确保安全生产;
    5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术,筛选适合的工艺,提高反应的安全性。
  • 氢化反应技术:
    1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
    2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺,以达到成本低,绿色环保的目的;
    3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力,达到安全生产的目的。
  • 超低温反应技术:
    1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
    2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等,以获得最优工艺;
    3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控,确保安全;
    4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐,可满足-100℃-200℃反应。

研发&生产

中间体合成实验室:

中间体合成实验室

工艺放大实验室:

工艺放大实验室

分析实验室:

分析实验室

合作项目

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