9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮

常用名：9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮

CAS号：1223001-51-1

英文名：Torin 2

中文别名：N/A

名称

中文名：9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]苯并[H]-1,6-萘啶-2(1H)-酮
英文名：9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2-one
英文别名：更多

生物活性

描述：Torin2是一种mTOR抑制剂,抑制细胞内mTOR活性,EC50为0.25nM,比作用于PI3K(EC50:200nM)选择性高800倍。体外酶实验中,Torin2还抑制DNA-PK,IC50为0.5nM。Torin2抑制mTORC1和mTORC2。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>DNA-PK信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>DNA-PK信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>mTOR研究领域>>癌症
靶点：

mTOR:2.81nM(IC50)

mTOR:0.25nM(EC50,CellAssay)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:0.5nM(IC50)

PI3K-C2α:28.1nM(IC50)

PI3K-C2β:24.5nM(IC50)

p110γ:5.67nM(IC50)

hVps34:8.58nM(IC50)

ΡΙ4Κβ:18.3nM(IC50)

Autophagy

PI3K:200nM(EC50,CellAssay)

体外研究：Torin2可进一步分析一组脂质激酶,mTOR,DNA-pK,p110γ,hVPS34,PI4Kβ,PI3K的IC50分别为2.81nM,0.5nM,5.67nM,8.58nM,18.3nM,24.5nM和28.1nM分别为-C2β和PI3K-C2α。Torin2(Torin2)具有250pMEC50,用于抑制细胞中的mTOR,同时相对于抑制PI3K和大多数其他蛋白激酶,保持800倍的细胞选择性[1]。Torin2(Torin2)显示出针对PIKK家族激酶的有效生化和细胞活性,包括ATM(EC5028nM),ATR(EC5035nM)和DNA-PK(EC50118nM)。Torin2有效抑制Akt的T308,它是PDK1的直接底物和PI3K的间接底物,EC50小于10nM[2]。Torin-2可以抑制mTORC1和mTORC2[4]。
体内研究：Torin2(Torin2)表现出良好的生物利用度和暴露,并且在单剂量20mg/kg后至少6小时可以维持肺和肝脏中mTOR活性的强烈抑制。Torin2更容易按比例生产,并且具有改善的药代动力学特性,应该能够在体内实验中使用[1]。Torin2(Torin2)强烈抑制pS6K(T389)和p4EBP1(T37/46)并部分抑制pAkt(T308)。用AZD6244以25mg/kg处理小鼠导致pERK的显着抑制。Torin2(40mg/kg)和AZD6244(25mg/kg)的联合给药显示出对所有药效学标志物的强烈抑制[2]。用Torin2(Torin2)和雷帕霉素处理诱导星形胶质细胞分泌IL-6,并且可能有助于减少SCI后的机械超敏反应。Torin1和Torin2处理增加IL-6mRNA,表明PI3K-mTOR途径是星形胶质细胞中IL-6表达的负调节物。重要的是,Torin2处理没有显示任何细胞毒性,因为通过TUNEL测定或通过蛋白质印迹检测裂解的半胱天冬酶3没有观察到细胞死亡的迹象[3]。
细胞实验：用100nMTorin2或AZD8055处理HCT116细胞1小时，然后用3×PBS和1×DMEM培养基彻底洗去。然后将细胞在DMEM培养基中孵育指定的时间，然后将它们裂解并使用M-PER收集。测量蛋白质浓度并加载等量的蛋白质。实验重复三次，一组结果[2]。
动物实验：小鼠[1]在Torin2处理之前，将6周龄雄性C57BL/6小鼠禁食过夜。通过口服管饲法用载体（10小时）或Torin2（20mg/kg，6小时）处理小鼠，然后在处死前重新喂食1小时（CO2窒息）。收集肝脏和肺并在干冰上冷冻。将冷冻组织在冰上解冻，并在组织裂解缓冲液（50mMHEPES，pH7.4,40mMNaCl，2mMEDTA，1.5mM原钒酸钠，50mM氟化钠，10mM焦磷酸钠，10mM钠β）中超声处理裂解。-甘油磷酸盐，0.1％SDS，1.0％脱氧胆酸钠和1.0％Triton，补充有蛋白酶抑制剂混合物片剂）。使用Bradford测定法测量澄清裂解物的浓度，随后通过蛋白质含量标准化样品并通过SDS-PAGE和免疫印迹分析。大鼠[3]雌性大鼠（220g）每组饲养4只动物，并保持12小时光照/黑暗循环，随意食物和水。使用KeckCenterforNeurosciences冲击器进行脊髓损伤，使用从25mm高度落下的10g重物到暴露的脊髓的背面上。在记录BBB评分，触摸刺激诱发的退缩阈值和损伤后第一周的体重后，将动物分为5个治疗组：幼稚（N=4），假（N=6），媒介（N=6）），Torin2（N=6）和Torin2+雷帕霉素（N=8）。单独的Torin2（4mg/kg）或与雷帕霉素（1.5mg/kg）组合通过管饲法每天一次口服给药，从伤后第15天开始并在第29天结束。在假手术的大鼠中仅进行椎板切除术。
参考文献：

[1].LiuQ,etal.Discoveryof9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one(Torin2)asapotent,selective,andorallyavailablemammaliantargetofrapamycin(mTOR)inhibitorfortreatmentofcancer.JMedChem.2011Mar10;54(5):1473-80.

[2].LiuQ,etal.CharacterizationofTorin2,anATP-competitiveinhibitorofmTOR,ATM,andATR.CancerRes.2013Apr15;73(8):2574-86.

[3].CodeluppiS,etal.Interleukin-6secretionbyastrocytesisdynamicallyregulatedbyPI3K-mTOR-calciumsignaling.PLoSOne.2014Mar25;9(3):e92649.

[4].WangX,etal.mTORCsignalinginhematopoiesis.IntJHematol.2016May;103(5):510-8.

物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：623.7±55.0°Cat760mmHg
分子式：C24H15F3N4O
分子量：432.397
闪点：331.0±31.5°C
精确质量：432.119781
PSA：73.80000
LogP：4.20
蒸汽压：0.0±1.8mmHgat25°C
折射率：1.676
储存条件：2~8℃，干燥，密封

安全信息

危害码(欧洲)：Xi
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport

英文别名

：Torin2
：Benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one,9-(6-amino-3-pyridinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-
：HMS3265O06
：HMS3265O05
：cc-275
：9-(6-Amino-3-pyridinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2(1H)-one
：9-(6-Amino-3-pyridinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one
：Torin2