吉非替尼名称

中文名：吉非替尼
英文名：gefitinib
中文别名：4-喹唑啉胺,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]|N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺|易瑞沙
英文别名：更多

吉非替尼生物活性

描述：Gefitinib是一种有效的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,在NR6wtEGFR细胞中IC50值为2-37nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>JAK/STAT信号通路>>EGFR信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>EGFR研究领域>>癌症
靶点：

EGFR

体外研究：吉非替尼(0.01-0.1mM)导致受体的磷酸酪氨酸负荷增加,ERK信号传导增加和刺激增殖和锚定非依赖性生长,可能是通过在EGFRvIII表达细胞的长期暴露中诱导EGFRvIII二聚化。另一方面,吉非替尼(1-2mM)显着降低EGFRvIII磷酸酪氨酸负荷,EGFRvIII介导的增殖和不依赖贴壁的生长[1]。吉非替尼(ZD1839)抑制这些EGF驱动的未转化细胞的单层生长,IC50为20nM[2]。吉非替尼可抑制CALU-3和GLC82细胞增殖,IC50为2μM[3]。
体内研究：与二甲双胍混合的吉非替尼(150mg/kg,口服)诱导携带H1299或CALU-3GEF-R细胞的裸鼠中肿瘤生长的显着降低,所述细胞作为肿瘤异种移植物皮下生长[3]。在受照射的大鼠中,吉非替尼治疗可增强肺部炎症,包括炎症细胞浸润和促炎细胞因子表达,而吉非替尼治疗可减轻由于肺成纤维细胞增殖抑制引起的纤维化肺重塑[4]。
细胞实验：将癌细胞接种在96孔板中，并用不同剂量的吉非替尼（0.01-20μM），二甲双胍或两者处理72小时。用MTT测定法测量细胞增殖。通过剂量-反应曲线的内插确定IC50值。结果表示3个单独实验的中值，每个实验一式四份进行。通过使用CalcuSyn软件程序[3]，根据Chou和Talalay的方法分析组合处理的结果。
动物实验：小鼠[3]4至6周龄雌性balb/c无胸腺（nu+/nu+）小鼠在注射癌细胞前适应环境1周，皮下注射107H1299和CALU-3GEF-R细胞重悬于200μLMatrigel中。当检测到直径约75mm3的确定肿瘤时，小鼠不进行治疗或口服二甲双胍（200mg/mL二甲双胍稀释于饮用水中并在整个实验中存在），吉非替尼（150mg/kg，每天口服灌胃））或指定时间段内的两者。每个治疗组由10只小鼠组成。使用公式π/6×较大直径×（较小直径）2测量肿瘤体积。大鼠[4]将大鼠随机分配到4个实验组中的1个：1）每天一次口服给予载体（0.1％吐温80）治疗的未照射大鼠;2）每日一次口服吉非替尼（50mg/kg/天）治疗的未照射大鼠;3）每天一次口服给药治疗的受照射大鼠;4）每天一次口服吉非替尼治疗的受照射大鼠。每个实验组包含5-6只大鼠，并且所有处理都被递送14天。
参考文献：

[1].PedersenMW,etal.DifferentialresponsetogefitinibofcellsexpressingnormalEGFRandthemutantEGFRvIII.BrJCancer.2005Oct17;93(8):915-23.

[2].MoasserMM,etal.ThetyrosinekinaseinhibitorZD1839("Iressa")inhibitsHER2-drivensignalingandsuppressesthegrowthofHER2-overexpressingtumorcells.CancerRes.2001Oct1;61(19):7184-8.

[3].MorgilloF,etal.Synergisticeffectsofmetformintreatmentincombinationwithgefitinib,aselectiveEGFRtyrosinekinaseinhibitor,inLKB1wild-typeNSCLCcelllines.ClinCancerRes.2013Jul1;19(13):3508-19.

[4].MiyakeK,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor(gefitinib)augmentspneumonitis,butattenuateslungfibrosisinresponsetoradiationinjuryinrats.JMedInvest.2012;59(1-2):174-85.

[5].NohCK,etal.SimultaneousquantificationofvolitinibandgefitinibinratplasmabyHPLC-MS/MSforapplicationtoapharmacokineticstudyinrats.JSepSci.2017Jul27.

[6].DharD,etal.LiverCancerInitiationRequiresp53InhibitionbyCD44-EnhancedGrowthFactorSignaling.CancerCell.2018Jun11;33(6):1061-1077.e6.

吉非替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：586.8±50.0°Cat760mmHg
熔点：119-1200C
分子式：C22H24ClFN4O3
分子量：446.902
闪点：308.7±30.1°C
精确质量：446.152100
PSA：68.74000
LogP：4.11
外观性状：固体;WhitetoLightyellowpowdertocrystal
蒸汽压：0.0±1.6mmHgat25°C
折射率：1.621
储存条件：StoreatRT
水溶解性：水溶性：不溶；微溶：四氢呋喃；极微溶：甲醇,乙醇
计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:8

5.互变异构体数量:3

6.拓扑分子极性表面积68.7

7.重原子数量:31

8.表面电荷:0

9.复杂度:545

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

更多：

一、物性数据

1.性状：结晶

2.密度（g/mL,25/4℃）：不确定

3.相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：不确定

4.熔点（ºC）：119-120

5.沸点（ºC,0.67kpa或5mmHg）：不确定

6.折射率：不确定

7.闪点（ºC）：不确定

8.比旋光度（ºC）：不确定

9.自燃点或引燃温度（ºC）不确定

10.蒸气压（kPa,25ºC）：不确定

11.饱和蒸气压（kPa,60ºC）：不确定

12.燃烧热（KJ/mol）：不确定

13.临界温度（ºC）：50.3

14.临界压力（KPa）：不确定

15.油水（辛醇/水）分配系数的对数值：不确定

16.爆炸上限（%,V/V）：不确定

17.爆炸下限（%,V/V）：不确定

18.溶解性：不确定。

吉非替尼安全信息

符号：
GHS07
信号词：Warning
危害声明：H302-H315-H319-H335
警示性声明：P301+P312+P330-P305+P351+P338
危害码(欧洲)：Xi
风险声明(欧洲)：R36/37/38:Irritatingtoeyes,respiratorysystemandskin.
安全声明(欧洲)：S24/25
危险品运输编码：NONHforallmodesoftransport
WGK德国：3
RTECS号：HP1149700
海关编码：29143900

吉非替尼制备

1.4-(3′-氯-4′-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯，搅拌、过滤，滤液浓缩，得到的物质经柱层析，用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱，得到的固体再用甲苯重结晶，得格非替尼。
2.6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210ºC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80ºC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70ºC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250ºC(文献[3]报道mp295~298ºC,收率79%).

3.6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40ºC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200ºC(文献[3]报道收率36.6%)

4.6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40ºC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200ºC.

5.6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70ºC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60ºC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200ºC.

6.6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90ºC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60ºC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200ºC,(文献[3]报道收率56%)

7.4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40ºC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%.

8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备
在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO370g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60ºC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.

9.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成

在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5ºC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119ºC.,(文献[3]报道mp119~120ºC,收率50%)

吉非替尼海关

海关编码：2934999090
中文概述：2934999090.其他杂环化合物.增值税率:17.0%.退税率:13.0%.监管条件:无.最惠国关税:6.5%.普通关税:20.0%
申报要素：品名,成分含量,用途
Summary：2934999090.otherheterocycliccompounds.VAT:17.0%.Taxrebaterate:13.0%..MFNtariff:6.5%.Generaltariff:20.0%

吉非替尼英文别名

：Iressa
：N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
：N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy)-4-quinazolinamide
：MFCD04307832
：Irressat
：N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine
：N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
：N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]chinazolin-4-amin
：N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)chinazolin-4-amin
：N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine
：N-(3-chloro-4-fluorophényl)-7-méthoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
：ZD-1839
：Gefitinib
：4-Quinazolinamine,N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-
：N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine
：ZD1839