来那度胺

常用名：来那度胺

CAS号：191732-72-6

英文名：Lenalidomide (CC-5013)

中文别名：3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

来那度胺名称

中文名：来那度胺
英文名：lenalidomide
中文别名：3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
英文别名：更多

来那度胺生物活性

描述：Lenalidomide是用作免疫调节药物的TNF-α抑制剂。它还具有抗血管生成活性。
相关类别：信号通路>>细胞凋亡>>TNF受体研究领域>>癌症
靶点：

TNF-α[1]

体外研究：来那度胺在刺激T细胞增殖和IFN-γ和IL-2产生方面是有效的。来那度胺已被证明可抑制促炎性细胞因子TNF-α,IL-1,IL-6,IL-12的产生,并提高人PBMC中抗炎细胞因子IL-10的产生。来那度胺可直接下调IL-6的产生,也可通过抑制多发性骨髓瘤(MM)细胞和骨髓基质细胞(BMSC)相互作用来增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。用沙利度胺,来那度胺和Pomalidomide观察剂量依赖性与CRBN-DDB1复合物的相互作用,IC50值分别为~30μM,~3μM和~3μM,这些CRBN表达细胞减少(U266-CRBN60和U266-CRBN75))对于抗增殖作用,Lenalidomide的反应性反应范围为0.01至10μM,对亲代细胞的反应性较低[3]。来那度胺,一种沙利度胺类似物,作为人类E3泛素连接酶脑和CKIα之间的分子胶,可以诱导该激酶的泛素化和降解,因此可能通过p53激活杀死白血病细胞[5]。
体内研究：通过IV,IP和PO给药途径,来那度胺的毒性剂量高达15,22.5和45mg/kg。由于在我们的PBS给药载体中的溶解度有限,这些最大可达到的来那度胺剂量具有良好的耐受性,除了在15mg/kgIV剂量下一只小鼠死亡(总共四次给药)。值得注意的是,在IV剂量15mg/kg(n=3)或10mg/kg(n=45)或任何其他剂量水平的IV,IP和PO途径中,没有观察到其他毒性[4]。
细胞实验：细胞系NCI-H929和U266以及DF15细胞在含有补充有2mM谷氨酰胺的10％（V/V）热灭活的胎牛血清的RPMI-I640培养基中生长。为了产生来那度胺抗性细胞系，连续处理NCI-H929细胞（每3-4天加入新鲜的来那度胺），对照（最终0.1％DMSO）或低剂量来那度胺（1μM）2个月，直至细胞增殖。通过细胞活力（Vi-细胞XR细胞活力分析仪）测定，来那度胺（1μM）不再抑制，通过流式细胞术和细胞周期分析（碘化丙锭染色）进行细胞增殖。在获得1μM的抗性后，用来那度胺（10μM）处理抗性H929细胞系另外4个月。在这段时间之后，细胞培养物达到完全建立对高剂量来那度胺（30μM）的抗性。在此处描述的实验之前，将H929来那度胺抗性细胞在使用前从化合物中取出5-7天[3]。
动物实验：小鼠[4]使用8-10周龄的印迹对照区（ICR）小鼠。来那度胺在含有1％HCl的PBS中不完全溶解于3.5mg/mL及以上，因为在彻底混合后仍留下可见颗粒。因此，选择3mg/mL作为最大剂量溶液浓度（没有可见颗粒）。单个，单个小鼠最初给予3,10或15mg/kgIV;4.5,15或22.5mg/kgIP;和9,30或45毫克/千克PO。然后以Lenalidomide在给药溶液中的体积和溶解度可达到的最大剂量评估另外的小鼠（n=4）。密切监测所有小鼠1小时，并在给药后3,6和24小时重新评估毒性[4]。
参考文献：

[1].OmranA,etal.EffectsofMRP8,LPS,andlenalidomideontheexpressionsofTNF-α,brain-enriched,andinflammation-relatedmicroRNAsintheprimaryastrocyteculture.ScientificWorldJournal.2013Sep21;2013:208309.

[2].KotlaV,etal.Mechanismofactionoflenalidomideinhematologicalmalignancies.JHematolOncol.2009Aug12;2:36.

[3].Lopez-GironaA,etal.Cereblonisadirectproteintargetforimmunomodulatoryandantiproliferativeactivitiesoflenalidomideandpomalidomide.Leukemia.2012Nov;26(11):2326-35.

[4].RozewskiDM,etal.Pharmacokineticsandtissuedispositionoflenalidomideinmice.AAPSJ.2012Dec;14(4):872-82.

[5].MinzelW,etal.SmallMoleculesCo-targetingCKIαandtheTranscriptionalKinasesCDK7/9ControlAMLinPreclinicalModels.Cell.2018Sep20;175(1):171-185.e25.

[6].Nagashima,Takeyuki,etal.PHARMACEUTICALCOMPOSITIONCOMPRISINGBICYCLICNITROGEN-CONTAININGAROMATICHETEROCYCLICAMIDECOMPOUNDASACTIVEINGREDIENT.Patent.20170360780A1.

来那度胺物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
沸点：614.0±55.0°Cat760mmHg
熔点：269-271°C
分子式：C13H13N3O3
分子量：259.261
闪点：325.1±31.5°C
精确质量：259.095703
PSA：92.50000
LogP：-1.39
外观性状：黄色固体
蒸汽压：0.0±1.8mmHgat25°C
折射率：1.672
储存条件：-20°CFreezer
水溶解性：水溶性：不溶；水溶解度：0.3g/l ；极微溶：甲醇,四氢呋喃,甲苯,丙酮；不溶：乙醇
分子结构：

1、摩尔折射率：66.45

2、摩尔体积（cm3/mol）：177.4

3、等张比容（90.2K）：519.3

4、表面张力（dyne/cm）：73.2

5、极化率（10-24cm3）：26.34

计算化学：

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:-0.5

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:4

4.可旋转化学键数量:1

5.互变异构体数量:8

6.拓扑分子极性表面积92.5

7.重原子数量:19

8.表面电荷:0

9.复杂度:437

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:1

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

更多：

1.熔点（ºC）：269-271

来那度胺安全信息

危害码(欧洲)：Xi
风险声明(欧洲)：R36/37/38:Irritatingtoeyes,respiratorysystemandskin.
安全声明(欧洲)：S26-S36
WGK德国：3
海关编码：2925190090

来那度胺海关

海关编码：2925190090
中文概述：2925190090其他酰亚胺及其衍生物盐.增值税率:17.0%退税率:9.0%监管条件:无最惠国关税:6.5%普通关税:30.0%
申报要素：品名,成分含量,用途
Summary：2925190090otherimidesandtheirderivatives;saltsthereofVAT:17.0%Taxrebaterate:9.0%Supervisionconditions:noneMFNtariff:6.5%Generaltariff:30.0%

来那度胺英文别名

：Leflunomidum
：Lenalidomide
：3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
：Revimid
：Leflunomide
：2,6-Piperidinedione,3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-
：3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione
：Leflunomida
：Arava
：3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidin-2,6-dion
：lefunamide
：Revlimid
：IMiD3
：HWA486
：Leflunomid