N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

常用名：N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

CAS号：936091-14-4

英文名：TG101209

中文别名：N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]苯磺酰胺

名称

中文名：N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺
英文名：N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide
中文别名：N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪)苯基]氨基]-4-嘧啶]氨基]苯磺酰胺
英文别名：更多

生物活性

描述：TG101209是一种选择性的,有效的JAK2抑制剂,IC50值为6nM；同时能抑制Flt3,和RET的活性,IC50值分别为25nM和17nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3研究领域>>癌症
靶点：

JAK2:6nM(IC50)

JAK3:169nM(IC50)

RET:17nM(IC50)

FLT3:25nM(IC50)

体外研究：TG101209是一种口服生物可利用的小分子ATP竞争性抑制剂,可用于几种酪氨酸激酶。TG101209抑制表达JAK2V617F或MPLW515L突变的Ba/F3细胞的生长,IC50为200nM。在表达人JAK2V617F的急性髓性白血病细胞系中,TG101209诱导细胞周期停滞和凋亡,并抑制JAK2V617F,STAT5和STAT3的磷酸化。TG101209抑制来自携带JAK2V617F或MPL515突变的原代祖细胞的造血集落的生长[1]。TG101209显着降低STAT5磷酸化而不影响STAT5蛋白的总量[2]。TG101209抑制存活蛋白并减少HCC2429和H460肺癌细胞中STAT3的磷酸化。TG101209在体外导致HCC2429和H460肺癌细胞的放射增敏[3]。最近的一项研究表明,TG101209消除了BCR-JAK2和STAT5的磷酸化,降低了Bcl-xL的表达并引发了转化的Ba/F3细胞的凋亡[4]。
体内研究：TG101209(100mg/kg)有效延长JAK2V617F诱导的疾病(10天)的存活。与安慰剂治疗的动物相比,TG101209治疗的动物在第+11至20％时表现出统计学上显着的,剂量依赖性的循环肿瘤细胞负荷减少[1]。
细胞实验：简而言之，将约2×103个细胞接种到具有指定浓度的TG101209的100mLRPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。根据制造商的指南，使用细胞增殖试剂盒II（XTT）以24小时的间隔定量细胞的相对生长。温育后，向孔中加入20mLXTT并孵育4-6小时。有色甲product产物在450nm处用分光光度法测量，在650nm处校正，并使用GraphPadPrism4.0软件测定IC50值。对数据进行非线性回归拟合分析，并将IC50值确定为抑制增殖50％的浓度。所有实验一式三份进行，结果标准化为未处理细胞的生长。
动物实验：向严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠静脉内注射表达JAK2V617F（Ba/F3-V617F-GFP）的10倍106分选的GFP阳性BaF/3细胞。TG101209在肿瘤细胞输注后第+3天开始以指定剂量口服管饲，并在第+20天结束。在肿瘤细胞注射后第+11天，通过来自接受载体的小鼠的末端心脏出血收集1mL血液，并且通过来自三个六小鼠组中的每一个的非致死性眼眶收集来收集0.1mL血液。用10,30或100mg/kgbid（每天两次）TG101209，并在剂量组内合并样品。通过Ficoll缓冲离心法（600RCF和30分钟）分离血液单核细胞。对分离的细胞进行FACS分析以确定GFP阳性肿瘤细胞（即Ba/F3-V617F-GFP细胞）的百分比。
参考文献：

[1].PardananiA,etal.TG101209,asmallmoleculeJAK2-selectivekinaseinhibitorpotentlyinhibitsmyeloproliferativedisorder-associatedJAK2V617FandMPLW515L/Kmutations.Leukemia.2007Aug;21(8):1658-68.

[2].MaAC,etal.Anovelzebrafishjak2a(V581F)modelsharedfeaturesofhumanJAK2(V617F)polycythemiavera.ExpHematol.2009Dec;37(12):1379-1386.e4.

[3].SunY,etal.InhibitionofJAK2signalingbyTG101209enhancesradiotherapyinlungcancermodels.JThoracOncol.2011Apr;6(4):699-706.

[4].Cuesta-DominguezA,etal.TransformingandtumorigenicactivityofJAK2byfusiontoBCR:molecularmechanismsofactionofanovelBCR-JAK2tyrosine-kinase.PLoSOne.2012;7(2):e32451

物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：703.1±70.0°Cat760mmHg
分子式：C26H35N7O2S
分子量：509.667
闪点：379.0±35.7°C
精确质量：509.257294
PSA：114.10000
LogP：2.46
外观性状：白色至灰色固体
蒸汽压：0.0±2.2mmHgat25°C
折射率：1.622
储存条件：-20℃

英文别名

：N-tert-butyl-3-(5-methyl-2-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)benzenesulfonamide
：Benzenesulfonamide,N-(1,1-dimethylethyl)-3-[[5-methyl-2-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-
：N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-3-[[5-METHYL-2-[[4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)PHENYL]AMINO]-4-PYRIMIDINYL]AMINO]BENZENESULFONAMIDE
：1M3
：Kinome_702
：3-[(5-Methyl-2-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)amino]-N-(2-methyl-2-propanyl)benzenesulfonamide
：TG101209