托法替尼

常用名：托法替尼

CAS号：477600-75-2

英文名：Tofacitinib (CP-690550)

中文别名：1,4-二氯-2,5-二甲氧基苯|托法替尼|托法替尼盐酸盐

托法替尼名称

中文名：3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
英文名：tofacitinib
中文别名：1,4-二氯-2,5-二甲氧基苯|托法替尼|托法替尼盐酸盐
英文别名：更多

托法替尼生物活性

描述：Tofacitinib是JAK1/2/3抑制剂,IC50分别为1,20和112nM。
相关类别：信号通路>>表观遗传学>>JAK信号通路>>JAK/STAT信号通路>>JAK信号通路>>干细胞及Wnt通路>>JAK研究领域>>炎症/免疫
靶点：

JAK3:1nM(IC50)

JAK2:20nM(IC50)

JAK1:112nM(IC50)

Rock-II:3400nM(IC50)

Lck:3870nM(IC50)

体外研究：Tofacitinib(CP-690550)柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM(Kd)。该报告包括在Camk1(Kd为5,000nM),DCamkL3(Kd为4.5nM),Mst2(Kd为4,300nM),Pkn1(Kd为200nM),Rps6ka2(Kin.Dom.2-C-)的Tofacitinib的额外结合。末端)(Kd为1,400nM),Rps6ka6(Kin.Dom.2-C-末端)(Kd为1,200nM),Snark(Kd为420nM),Tnk1(Kd为640nM)和Tyk2(Kd为620nM))[1]。
体内研究：与PEG处理的对照小鼠相比,用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体(ADA)产生(初次免疫后5周,p<0.01,n=8)。此外,ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比,SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比,注射了匙孔血蓝蛋白(KLH)的小鼠产生更快的抗体反应。然而,与对照相比,Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度(第21天p<0.05,第28天p4小时的血浆暴露[3]。
激酶实验：通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物（例如，托法替尼）的情况下，激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的％。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem[1]的内部可视化工具生成。
细胞实验：通过磁性分离（CD4+MACS珠）从健康供体获得的外周血单核细胞富集人CD4+阳性细胞。用平板结合的抗CD3和抗CD28抗体（各5μg/mL）激活CD4+细胞3天，然后在IL-2（50U/mL）存在下再膨胀4天。将细胞在1％RPMI中静置过夜，并以指定浓度（5nM，50nM，500nM;在所有制剂中DMSO浓度相等）与托法替尼或DMSO对照预孵育1小时，然后用IL-2活化（1000u/mL）或IL-12（100ng/mL）15分钟。将细胞（10×106/条件）在1％Triton-x裂解缓冲液中裂解，并在NuPageBis-Tris凝胶（4-12％梯度）中运行等量的细胞裂解物。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。使用Odysseywestern印迹系统[1]用指定的抗体进行检测。
动物实验：小鼠[2]使用雌性BALB/c小鼠（6-8周龄）。小鼠通过渗透泵输注（AlzetModel2004,0.25μL/小时，28天）接受PEG300（100mg/mL）或单独载体（PEG300）中的Tofacitinib。免疫前4天，将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周（ip）注射小鼠SS1P重组免疫毒素（RIT;5μg/小鼠）;对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周，抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎（AIA）。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠（每组n=4）在开始治疗后4小时，4天或7天安乐死（分别在免疫后第16,20和23天）。将Tofacitinib悬浮于0.5％甲基纤维素/0.025%吐温20中用于体内研究。每天一次口服给予载体或托法替尼（6.2mg/kg），在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天（分别在免疫后第20天和第23天）重新评估爪体积。）。对于微型计算机断层扫描（微CT）成像，以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。
参考文献：

[1].JiangJK,etal.Examiningthechirality,conformationandselectivekinaseinhibitionof3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile(CP-690,550).JMedChem.2008Dec25;51(24):8012-8.

[2].OndaM,etal.Tofacitinibsuppressesantibodyresponsestoproteintherapeuticsinmurinehosts.JImmunol.2014Jul1;193(1):48-55.

[3].LaBrancheTP,etal.JAKinhibitionwithtofacitinibsuppressesarthriticjointstructuraldamagethroughdecreasedRANKLproduction.ArthritisRheum.2012Nov;64(11):3531-42.

[4].CalamaE,etal.TofacitinibamelioratesinflammationinaratmodelofairwayneutrophiliainducedbyinhaledLPS.PulmPharmacolTher.2017Apr;43:60-67.

托法替尼物理化学性质

密度：1.3±0.1g/cm3
沸点：585.8±50.0°Cat760mmHg
分子式：C16H20N6O
分子量：312.370
闪点：308.1±30.1°C
精确质量：312.169861
PSA：88.91000
LogP：0.93
蒸汽压：0.0±1.6mmHgat25°C
折射率：1.646
储存条件：2-8°C

托法替尼安全信息

海关编码：29335990

托法替尼英文别名

：3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl}-3-oxopropanenitrile
：3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanenitrile
：3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanonitril
：(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-1-piperidinepropanenitrile
：Tofacitinib
：3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl}-3-oxopropanenitrile
：Tasocitinib
：1-piperidinepropanenitrile,4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-,(3R,4R)-
：3-{(3R,4R)-4-Methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-1-piperidinyl}-3-oxopropanenitrilato
：Tasocitinib-CP690550