4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

常用名：4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

CAS号：405168-58-3

英文名：CHIR-124

中文别名：N/A

名称

中文名：4-[((3S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮
英文名：4-[[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]amino]-6-chloro-3-(1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene)quinolin-2-one
英文别名：更多

生物活性

描述：CHIR-124是一种有效的,选择性的Chk1抑制剂,IC50值为0.3nM；同时可有效抑制PDGFR和FLT3,IC50值分别为6.6nM和5.8nM。
相关类别：信号通路>>细胞周期/DNA损伤>>检查点激酶(Chk)信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3研究领域>>癌症
靶点：

Chk1:0.3nM(IC50)

Chk2:697.4nM(IC50)

PDGFR:6.6nM(IC50)

FLT3:5.8nM(IC50)

Cdk4/cyclinD:2.05μM(IC50)

CDC2/cyclinB:0.5057μM(IC50)

Cdk2/cyclinA:0.1911μM(IC50)

bFGFR:2.01μM(IC50)

FGFR3:1.29μM(IC50)

VEGFR2FLK1:0.5779μM(IC50)

VEGFR1FLT1:0.4636μM(IC50)

PKCα:0.58μM(IC50)

PKAβI:2.25μM(IC50)

PKCβII:0.58μM(IC50)

PKCγ:0.11μM(IC50)

ERK2:4.31μM(IC50)

PKA:0.1031μM(IC50)

GSK3:0.0233μM(IC50)

体外研究：CHIR-124对其他细胞周期激酶的活性低500至5,000倍,如细胞周期蛋白依赖性激酶2/细胞周期蛋白A(0.19μM),cdc2/细胞周期蛋白B(0.51μM)和细胞周期蛋白依赖性激酶4/细胞周期蛋白D(2.1μM)。CHIR-124(≥0.9nM)与SN-38(≥0.42nM)组合在表达突变型p53的人癌细胞系中引起显着的协同作用或>10％的加性偏差,这些值重叠并低于SN-的IC50s分别为38(1.2×10-7M)和CHIR-124(2.2×10-7M)。此外,CHIR-124(100nM)消除了SN-38诱导的S和G2-M期细胞周期检查点。CHIR-124(200nM)导致cdc25A水平升高2.5倍,高于未处理的HCT116p53-/-细胞。SN-38诱导的cdc25A的下调通过CHIR-124的同时或顺序处理完全恢复,证明CHIR-124抑制Chk1介导的整个细胞中cdc25A的破坏[1]。CHIR-124占据ATP结合位点,比Chk2(IC50,0.7μM)更有效地抑制Chk1(IC50,0.3nM)2,000倍[2]。
体内研究：与媒介物处理组相比,CHIR-124(10或20mg/kg,po)对肿瘤生长没有显着影响,但它增强了CPT-11在人乳腺癌异种移植模型中的生长抑制作用。CHIR-124对CPT-11的肿瘤生长抑制作用的增强与肿瘤中凋亡诱导的增加有关。CHIR-124逆转CPT-11诱导的磷酸化H3染色的抑制,表明CHIR-124消除了G2-M检查点[1]。
激酶实验：对于CHK1测定，激酶结构域在Sf9昆虫细胞中表达，并且含有共有Chk1/Chk2磷酸化位点（*）的生物素化cdc25c肽（生物素-[AHX]SGSGS*GLYRSPSMP-ENLNRPR[CONH2]）用作基质。将稀释系列的CHIR-124与激酶反应缓冲液混合，该缓冲液含有终浓度为30mM的Tris-HCl（pH7.5），10mMMgCl2,2mMDTT，4mMEDTA，25mMβ-甘油磷酸盐，5mMMnCl2。，0.01％牛血清白蛋白，1.35nMCHK1激酶结构域，0.5μM肽底物和1μM未标记的ATP，加上5nM33Pγ标记的ATP（比活性=2,000Ci/mmol）。磷酸盐转移的反应和检测通过放射性方法进行。
动物实验：将携带MDA-MD-435肿瘤异种移植物的严重联合免疫缺陷小鼠随机分入以下10个治疗组：单独的载体（captisol），5mg/kgCPT-11,10mg/kgCHIR-124,20mg/kgCHIR-124,5mg/kgCPT-11加10mg/kgCHIR-124，或5mg/kgCPT-11加20mg/kgCHIR-124。在随机化后的第二天（第1天）开始治疗。CPT-11每日腹膜内给药（每日4次）×第1天至第5天5次，而CHIR-124每日口服4次，第2天至第7天6次给予皮质醇。肿瘤生长抑制百分比定义为％T/C，其中T=治疗组平均值，C=对照组平均值。在类似的研究中，通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的切口末端标记染色检查从处理第4天处死的小鼠收集的肿瘤，并通过用磷酸-组蛋白H3抗体进行免疫荧光标记检测有丝分裂指数。
参考文献：

[1].TseAN,etal.CHIR-124,anovelpotentinhibitorofChk1,potentiatesthecytotoxicityoftopoisomeraseIpoisonsinvitroandinvivo.ClinCancerRes,2007,13(2Pt1),591-602.

[2].DaiY,etal.Newinsightsintocheckpointkinase1intheDNAdamageresponsesignalingnetwork.ClinCancerRes,2010,16(2),376-383.

物理化学性质

密度：1.5±0.1g/cm3
分子式：C23H22ClN5O
分子量：419.907
精确质量：419.151276
PSA：76.28000
LogP：3.86
外观性状：粉末
折射率：1.750
储存条件：-20℃

英文别名

：4-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloroquinolin-2-ol
：2(1H)-Quinolinone,4-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-
：4-[(3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-2(1H)-quinolinone
：4-[(3s)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-Ylamino]-3-(1h-Benzimidazol-2-Yl)-6-Chloroquinolin-2(1h)-One
：2-quinolinol,4-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino]-3-(1H-benzimidazol-2-yl)-6-chloro-
：poundnotCHIR124poundnotCHIR124
：CHIR-124
：UNII-5K64W8EU3E

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天然产物从自然界存在的生物体内分离、提取得到的有机化合物称为天然产物。它们是在动、植物体内，通过生化作用和光合作用形成的。

4-[((3S)-1-DanZaShuangHuan[2,2,2]Xin-3-Ji)AnJi]-3-(1H-BenBingMiZuo-2-Ji)-6-LvKuiLin-2(1H)-Tong

4-[((3S)-1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3-基)氨基]-3-(1H-苯並咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。