奎扎替尼

常用名：奎扎替尼

CAS号：950769-58-1

英文名：Quizartinib (AC220)

中文别名：托舍多特|奎扎替尼

奎扎替尼名称

中文名：N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲
英文名：1-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl]urea
中文别名：托舍多特|奎扎替尼
英文别名：更多

奎扎替尼生物活性

描述：Quizartinib(AC220)是一种有效的Flt3酪氨酸激酶抑制剂,Kd值为1.6±0.7nM。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>FLT3研究领域>>癌症
靶点：

Kd:1.6±0.7nM(Flt3)[1]

体外研究：Quizartinib(AC220)是一种新型化合物,明确优化为FLT3抑制剂,用于治疗急性髓性白血病(AML)。Quizartinib抑制FLT3-WT和FLT3-ITD自身磷酸化,IC50分别为4.2±0.3nM和1.1±0.1nM。Quizartinib抑制MV4-11和A375细胞,IC50分别为0.56±0.3nM和>10000nM。Quizartinib在细胞试验中以低纳摩尔效力抑制FLT3,并且在筛选大多数人蛋白激酶组时具有高选择性[1]。
体内研究：Quizartinib(AC220)在体内抑制FLT3活性,每天口服一次,以低至1mg/kg的剂量显着延长FLT3-ITDAML小鼠模型的存活率,在FLT3依赖的小鼠异种移植模型中消除肿瘤10mg/kg,并有效抑制原发性患者细胞中的FLT3活性。通过比较3mg/kg的口服和静脉内药代动力学在大鼠中测定的Quizartinib的口服生物利用度为约40％。通过口服强饲法施用单次10mg/kg剂量的Quizartinib,并且在给药后2个时间点处死小鼠,每组使用4只动物。肿瘤样品中总FLT3和磷酸-FLT3的定量揭示了FLT3自身磷酸化的时间依赖性抑制。FLT3活性在2小时时抑制90％,在给药后24小时抑制40％。因此,基于药代动力学实验,抑制程度与预期的游离Quizartinib血浆水平相关[1]。
激酶实验：进行KinomeScan激酶结合测定。对于FLT3测定，使用仅跨越催化结构域的激酶构建体（氨基酸592至969）。该构建体不包括近膜结构域，旨在测量开放FLT3活性位点对抑制剂的内在结合亲和力[1]。
细胞实验：MV4-11和RS4;11细胞分别在含有10％胎牛血清（FBS）的Iscove培养基和10％FBS的RPMI培养基中培养。对于增殖测定，将细胞在低血清培养基（0.5％FBS）中培养过夜，然后以每孔40000个细胞接种于96孔板中。将抑制剂（例如，Quizartinib）加入细胞中并在37℃下孵育72小时。使用CellTiter-BlueCellViabilityAssay测量细胞活力。为了测量对FLT3自磷酸化的抑制，将细胞在低血清培养基（0.5％FBS）中培养过夜，并在第二天以9600孔板中的每孔400000个细胞的密度接种。将细胞与抑制剂（例如，Quizartinib）在37℃下孵育2小时。为了在RS4;11细胞中诱导FLT3自磷酸化，在2小时化合物孵育后加入100ng/mLFLT3配体15分钟。制备细胞裂解物并在预涂有总FLT3捕获抗体的96孔板中温育。将包被的平板与针对FLT3的生物素化抗体一起温育以检测总FLT3或针对磷酸酪氨酸的抗体以检测FLT3自身磷酸化。在两种情况下，SULFO标记的链霉抗生物素蛋白二抗用于MesoScaleDiscovery平台上的电化学发光检测[1]。
动物实验：小鼠[1]使用雌性NU/NU或严重联合免疫缺陷小鼠。Quizartinib（盐酸盐）配制成22％羟丙基-β-环糊精，CEP-701配制成20％gelucire44/14水溶液（体积/体积），MLN-518和舒尼替尼配制成10mM柠檬酸钠（pH值）3.5），PKC-412以3：1gelucire44/14-丙二醇（体积/体积）配制，索拉非尼（甲苯磺酸盐）配制在80％PEG-400中。选择化合物浓度以递送10mL/kg体积的所需剂量。通过口服强饲法给予化合物，并在给药后0.25,0.5,1,2,4,6和24小时收集血浆样品。为了收集血浆样品，使用3组每组3只动物进行半视觉上的眼部出血（150μL），每只动物服用2至3个时间点以获得总共3个独立的血浆浓度时间过程。用含有内标的4体积乙腈提取血浆样品和对照（25μL），并通过液相色谱串联质谱分析。
参考文献：

[1].ZarrinkarPP,etal.AC220isauniquelypotentandselectiveinhibitorofFLT3forthetreatmentofacutemyeloidleukemia(AML).Blood,2009,114(14),2984-2992.

[2].PuissantA,etal.SYKisacriticalregulatorofFLT3inacutemyeloidleukemia.CancerCell.2014Feb10;25(2):226-42.

奎扎替尼物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C29H32N6O4S
分子量：560.667
精确质量：560.220581
PSA：134.40000
LogP：4.03
外观性状：lightyellowsolid
折射率：1.691
储存条件：-20℃

奎扎替尼英文别名

：Quizartinib
：AC-220
：1-[5-(2-Methyl-2-propanyl)-1,2-oxazol-3-yl]-3-(4-{7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl}phenyl)urea
：S1526_Selleck
：Urea,N-[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-N'-[4-[7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl]phenyl]-
：AC220

奎扎替尼重点介绍

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抑制剂是指能阻碍化学反应、生物反应(含免疫反应)和生物学活性的物质。目前比较常用的抑制剂包括：免疫抑制剂和酶抑制剂。 1. 免疫抑制剂：免疫抑制剂系能降低免疫反应的药物。能选择性地作用于所需抑制的某一免疫反应环节和免疫细胞。

KuiZaTiNi

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公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。