Tubastatin A

常用名：Tubastatin A

CAS号：1252003-15-8

英文名：Tubastatin A

中文别名：N/A

TubastatinA名称

中文名：TubastatinA
英文名：N-Hydroxy-4-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)methyl]benzamide
英文别名：更多

TubastatinA生物活性

描述：TubastatinA是一种有效的,选择性的 HDAC6 抑制剂,IC50 值为15nM,对其选择性是对HDAC8的57倍多,是其他同工酶的1000多倍。
相关类别：信号通路>>自噬>>自噬研究领域>>癌症
靶点：

HDAC6:15nM(IC50)

HDAC8:854nM(IC50)

HDAC1:16400nM(IC50)

体外研究：TubastatinA对所有11种HDAC同种型基本上具有选择性,并且对除HDAC8之外的所有同种型保持超过1000倍的选择性,其中它具有约57倍的选择性。在同型半胱氨酸(HCA)诱导的神经变性分析中,TubastatinA在5μM开始时显示出针对HCA诱导的神经细胞死亡的剂量依赖性保护,在10μM时接近完全保护[1]。在100ng/mL时,TubastatinA可增加Foxp3+T调节细胞(Tregs)对体外T细胞增殖的抑制作用[2]。当肌原性过程早期α-微管蛋白高度乙酰化时,CC12细胞中的TubastatinA治疗会导致肌管形成受损;然而,当α-微管蛋白在肌管中进行三乙酰化时会发生肌管伸长[3]。最近的一项研究表明,TubastatinA治疗增加了细胞弹性,正如原子力显微镜(AFM)试验所揭示的那样,而不会对小鼠卵巢癌细胞系MOSE-E和MOSE-L中的肌动蛋白微丝或微管网络发生剧烈变化[4]。
体内研究：每日治疗0.5mg/kg的TubastatinA抑制HDAC6在炎症和自身免疫小鼠模型中促进Tregs抑制活性,包括多种形式的实验性结肠炎和完全主要组织相容性复合物(MHC)不相容的心脏同种异体移植物排斥[2]。
激酶实验：使用ReactionBiologyHDACSpectrum平台进行酶抑制测定。HDAC1,2,4,5,6,7,8,9,10和11测定使用分离的重组人蛋白质;HDAC3/NcoR2复合物用于HDAC3测定。用于HDAC1,2,3,6,10和11测定的底物是来自p53残基379-382（RHKKAc）的荧光肽;HDAC8的底物是基于p53的残基379-382（RHKAcKAc）的荧光二酰基肽。乙酰基-Lys（三氟乙酰基）-AMC底物用于HDAC4,5,7和9测定。将TubastatinA溶解于DMSO中，并以10剂量IC50模式进行测试，以30μM开始进行3倍连续稀释。对照化合物曲古抑菌素A（TSA）在10个剂量的IC50中进行测试，其中3倍连续稀释从5μM开始。通过曲线拟合剂量/响应斜率来提取IC50值。
细胞实验：如前所述，从胎儿Sprague-Dawley大鼠（胚胎第17天）的大脑皮层获得原代皮质神经元培养物。所有实验均在接种后24小时开始。在这些条件下，细胞不易受谷氨酸介导的兴奋毒性的影响。对于细胞毒性研究，用温PBS冲洗细胞，然后置于含有5.5g/L葡萄糖，10％胎牛血清，2mML-谷氨酰胺和100μM胱氨酸的最低必需培养基中。通过向培养基中加入谷氨酸类似物高半胱氨酸（HCA;5mM）诱导氧化应激。将HCA从100倍浓缩的溶液中稀释，将其调节至pH7.5。与HCA组合，用指定浓度的TubastatinA处理神经元。通过MTT测定（溴化3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑）方法在24小时后评估生存力。
动物实验：评估HDAC6靶向葡聚糖硫酸钠（DSS）和结肠炎的过继转移模型的效果，每组使用10只小鼠。每天将新鲜制备的4％（wt/vol）DSS（MPBiomedicals）加入WTB6小鼠的pH平衡自来水中5天。用tubacin或niltubacin（0.5mg/kg体重/天，ip）每天治疗小鼠7天，并通过每日监测体重，粪便稠度和粪便血液来评估结肠炎。将粪便稠度评分为0（硬），2（软）或4（腹泻），并将粪便血液（Hemoccult）评分为0（不存在），2（隐匿）或4（粗）。为了评估T细胞依赖性模型中结肠炎的预防，将使用磁珠（>95％细胞纯度，流式细胞术）从WT小鼠分离的CD4+CD45RBhiT细胞（1×106）腹膜内注射到B6/Rag1-/-小鼠中加上使用来自HDAC6-/-或WT小鼠的磁珠（>90％Treg纯度，流式细胞术）分离的CD4+CD25+Tregs（1.25×105），并且每两周监测小鼠的结肠炎的临床证据。为了评估已建立的T细胞依赖性结肠炎的治疗，用CD4+CD45RBhi细胞（1×106）腹膜内注射B6/Rag1-/-小鼠。一旦结肠炎发展，小鼠还接受如上所述从HDAC6-/-或WT小鼠分离的CD4+CD25+Tregs（5×105个细胞）或用HDAC6i（tubastatinA）或HSP90i（17-AAG）处理。监测小鼠的持续体重减轻和粪便稠度。在研究停止时，用AlcianBlue或苏木精和曙红染色的结肠的石蜡切片在组织学上分级或通过免疫过氧化物酶染色评估Foxp3+Treg浸润。
参考文献：

[1].KyleV.Butleretal.RationalDesignandSimpleChemistryYieldaSuperior,NeuroprotectiveHDAC6Inhibitor,TubastatinAJ.Am.Chem.Soc.,2010,132(31),pp10842-10846

[2].deZoetenEF,etal.Histonedeacetylase6andheatshockprotein90controlthefunctionsofFoxp3(+)T-regulatorycells.MolCellBiol.2011May;31(10):2066-78.

[3].DiFulvioS,etal.Dysferlininteractswithhistonedeacetylase6andincreasesalpha-tubulinacetylation.PLoSOne.2011;6(12):e28563

[4].KeteneAN,etal.Actinfilamentsplayaprimaryroleforstructuralintegrityandviscoelasticresponseincells.IntegrBiol(Camb).2012May;4(5):540-9.

[5].KozyrevaVK,etal.NEDD9regulatesactindynamicsthroughcortactindeacetylationinanAURKA/HDAC6-dependentmanner.MolCancerRes.2014May;12(5):681-93.

[6].Brijmohan,Angela,etal.RoleofHDAC6inTranscriptionFactorEBMediatedClearanceofMisfoldedProteinsinChronicKidneyDisease.UniversityofToronto.Nov-2017.

TubastatinA物理化学性质

分子式：C20H21N3O2
分子量：371.861
精确质量：371.140045
PSA：57.50000
LogP：3.12530
储存条件：2~8°C

TubastatinA安全信息

危害码(欧洲)：Xi

TubastatinA英文别名

：N-Hydroxy-4-[(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)methyl]benzamidehydrochloride(1:1)
：Tubastatin-A
：TubastatinA
：Benzamide,N-hydroxy-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)methyl]-,hydrochloride(1:1)
：TSLDASIIWAMMQN
：N-hydroxy-4-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-5-ylmethyl)benzamide

Tubastatin A重点介绍

【Tubastatin A】凯途网Tubastatin ACAS号：1252003-15-8，Tubastatin AMSDS及其说明、性质、英文名、生产厂家、作用/用途、分子量、密度、沸点、熔点、结构式等。CAS号查询Tubastatin A。

蛋白质研究可以追朔到19世纪初。1838年德国科学家G.J.Mudler在文章中提出了Protein一词，后来曾用过许多其他的词汇，直到本世纪初才统一用Protein一词。此词来源于希腊文Προτο，意思是“最原初的”，中文译为“蛋白质”。曾建议译成“朊”，但因蛋白质一词使用已久，因此未被推广。

TubastatinA

Tubastatin A

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。