Voxtalisib

常用名：Voxtalisib

CAS号：934493-76-2

英文名：Voxtalisib

中文别名：N/A

Voxtalisib名称

中文名：2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮
英文名：2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
英文别名：更多

Voxtalisib生物活性

描述：Voxtalisib(XL-765)是一种有效的PI3K抑制剂,抑制p110α,p110β,p110γ和p110δ,IC50分别为39,113,9和43nM,也抑制DNA-PK(IC50=150nM)和mTOR(IC50=157nM)。Voxtalisib(XL-765)抑制mTORC1和mTORC2,IC50s分别为160和910nM。
相关类别：研究领域>>癌症
靶点：

p110α:39nM(IC50)

p110β:113nM(IC50)

p110δ:43nM(IC50)

p110γ:9nM(IC50)

mTOR:157nM(IC50)

mTORC1:160nM(IC50)

mTORC2:910nM(IC50)

DNA-PK:150nM(IC50)

体外研究：Voxtalisib(XL-765)显示出对I类PI3K同种型p110α,p110β,p110δ和p120γ的有效抑制活性,IC50分别为39,110,43和9nM。在各种浓度的ATP下测定Voxtalisib(XL-765)抑制PI3Kα的IC50值,显示Voxtalisib(XL-765)是ATP竞争性抑制剂,平衡抑制常数(Ki)值为13nM。Voxtalisib(XL-765)在免疫复合物激酶测定和PI3K相关激酶DNA-PK(IC50值150nM)中也抑制mTOR(mTORC1和mTORC2的IC50分别为160和910nM)。相反,Voxtalisib(XL-765)对III类PI3K液泡分选蛋白34(VPS34;IC50值~9.1μM)具有相对弱的抑制活性。与其对纯化的PI3K蛋白的抑制活性一致,SAR245409抑制EGF诱导的PC-3和MCF7细胞中PIP3的产生,IC50分别为290和170nM。Voxtalisib(XL-765)抑制PI3K下游关键信号蛋白磷酸化的能力通过基于细胞的ELISA评估其对EGF刺激的AKT磷酸化和未刺激的PC-3细胞中S6的磷酸化的影响来检测。Voxtalisib(XL-765)抑制这些活性,IC50分别为250和120nM。在MCF7和PC-3细胞中,Voxtalisib(XL-765)抑制增殖(通过BrdUrd掺入监测),IC50分别为1,070和1,840nM。为了进一步表征Voxtalisib(XL-765)对肿瘤细胞生长的影响,使用了在14天的时间内监测软琼脂中PC-3和MCF7细胞的贴壁依赖性生长的测定。SAR245409抑制集落生长,PC-3细胞IC50值为270nM,MCF7细胞IC50值为230nM[2]。
体内研究：Voxtalisib(XL-765)的口服给药引起肿瘤中AKT,p70S6K和S6的磷酸化的剂量依赖性降低,在4小时时达到最大84％的S6磷酸化抑制,30mg/kg。剂量-反应关系来自4小时时间点,预测在19mg/kg(pAKTT308和pAKTS473),51mg/kg(p-p70S6K)剂量下,AKT,p70S6K和S6磷酸化的50％抑制作用,以及18mg/kg(pS6)。在30mg/kg剂量的Voxtalisib(XL-765)后,MCF7肿瘤中AKT,p70S6K和S6磷酸化的抑制在4小时时最大,达到61％至84％;然而,抑制水平在24小时内降低至0％至42％,并且在48小时内显着的抑制作用很小或没有。在100mg/kg剂量的Voxtalisib(XL-765)后,抑制在4小时时也是最大的(52％-75％)[2]。
细胞实验：使用CellProliferationELISA，BromodeoxyuridineChemiluminescenceKit评估细胞增殖。使用ATP生物发光测定评估细胞毒性如下：PC-3，MCF7，A549，LS174T，MDA-MB-468，U87-MG和OVCAR-3细胞以7×103,1.5×104,6的密度接种。将×103,7×103,7×103,6×103,1.5×104个细胞/孔分别置于培养基中的96孔微量滴定板上，在37℃，5％CO2下培养18小时，然后处理在含有最终浓度为0.3％DMSO的培养基中连续稀释化合物。每个化合物浓度使用一式三份的孔。对照孔在培养基中接受0.3％DMSO。将培养物在37℃，5％CO2下再培养24小时，然后使用ViaLightHS试剂盒测定细胞的活力[2]。
动物实验：小鼠[2]在无胸腺裸鼠中进行体内功效研究。将肿瘤细胞在补充有10％FBS（20％用于PC-3和OVCAR-3细胞），青霉素-链霉素和非必需氨基酸的DMEM中在37℃，湿润的5％CO2气氛中培养。在第0天，通过短暂的胰蛋白酶消化收获细胞，并将0.1至5×10×106个细胞在0.1mL冰冷的汉克斯平衡盐溶液中皮下植入（OVCAR-3）或皮内（MCF7和U-87MG）至后胁腹。女性无胸腺裸鼠。在MCF7模型的情况下，在肿瘤细胞植入时将雌激素沉淀（IRA）皮下植入颈背。类似地收获总共3×106个PC-3细胞并皮下植入5-8周龄雄性裸鼠的后胁腹。每周用卡尺监测肿瘤生长直至分期和剂量开始。在给药期间，评估身体和肿瘤重量。将Voxtalisib（XL-765）配制在无菌水/10mMHCl或水中，并以指定剂量和方案通过口服管饲法以10mL/kg的剂量体积施用。
参考文献：

[1].Garcia-EcheverriaC,etal.DrugdiscoveryapproachestargetingthePI3K/Aktpathwayincancer.Oncogene.2008Sep18;27(41):5511-26.

[2].YuP,etal.CharacterizationoftheactivityofthePI3K/mTORinhibitorXL765(SAR245409)intumormodelswithdiversegeneticalterationsaffectingthePI3Kpathway.MolCancerTher.2014May;13(5):1078-91.

Voxtalisib物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
分子式：C13H14N6O
分子量：270.29
PSA：103.21000
LogP：5.95
外观性状：粉末
折射率：1.674
储存条件：-20℃

Voxtalisib英文别名

：unii-cvl1685gph
：N-[4-({3-[(3,5-Dimethoxyphenyl)amino]-2-quinoxalinyl}sulfamoyl)phenyl]-3-methoxy-4-methylbenzamide
：Voxtalisib
：XL765
：SAR245409

Voxtalisib重点介绍

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癌症是一种肿瘤性疾病，由身体某部分异常细胞的不受控制的分裂及其随后的局部侵袭和系统性转移至身体其他部位引起。致癌突变，基因组不稳定性和炎症引发和加速癌细胞的几个标志的获得，例如维持无限生长，抵抗细胞死亡，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重新编程细胞代谢和逃避免疫检查点。

Voxtalisib

公司简介

广州佳途科技股份有限公司是一家专注于高难度小分子药物化学合成-放大生产的国家高新技术企业，现有员工超过180人，技术人员占比72%。基于多年小分子药物合成经验及技术积累，公司构建了硝化/氢化/超低温特殊反应技术平台、新分子设计合成技术平台、微通道连续反应生产应用平台，为客户提供专业的化合物合成CRO/CDMO服务。

资质荣誉

国家高新技术企业、国家标准样品专家咨询委员会委员、中国科技创新先进单位、广东省守合同重信用企业、广州市专精特新中小企业。

高新技术企业证书

核心技术

硝化反应技术:
1.硝化剂筛选:针对不同的反应底物活性选择合适的硝化剂;
2.硝化方法筛选:从安全和操作方面筛选与反应底物匹配的硝化方法;
3.硝化工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
4.反应安全性评估:对需要工业化生产的反应进行安全性评估，确保安全生产;
5.流体化学反应装置:通过流体化学反应技术，筛选适合的工艺，提高反应的安全性。
氢化反应技术:
1.催化剂筛选:筛选适合反应底物的催化剂;
2.氢化工艺优化:针对性的优化工艺，以达到成本低，绿色环保的目的;
3.反应安全性评估:选择合适的反应温度和压力，达到安全生产的目的。
超低温反应技术:
1.反应类型:技术人员具有格式反应、锂化反应、低温环化反应等低温反应经验;
2.工艺优化:通过平行反应筛选最佳的反应温度、体积、滴加速度等，以获得最优工艺;
3.操作安全性评估:对反应各环节严格把控，确保安全;
4.反应装置:实验室配备50L超低温反应釜和液氨罐，可满足-100℃-200℃反应。