名称

中文名：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈
英文名：3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyridin-2-ylidene]-2-oxo-1H-indole-5-carbonitrile
英文别名：更多

生物活性

描述：AZD1080是一种有效的选择性GSK3抑制剂。AZD1080抑制重组人GSK3α和GSK3β,pKi(IC50)分别为8.2(6.9nM)和7.5(31nM)。
相关类别：信号通路>>PI3K/Akt/mTOR信号通路>>GSK-3信号通路>>干细胞及Wnt通路>>GSK-3研究领域>>神经疾病
靶点：

GSK-3α:8.2(pKi)

GSK-3β:7.5(pKi)

cdk5:6.4(pKi)

cdk2:5.9(pKi)

cdk1:5.7(pKi)

体外研究：AZD1080显示对cdk2的选择性(pKi=5.9;1150nM;37倍),cdk5(pKi=6.4;429nM;14倍),cdk1(pKi=5.7;1980nM;64倍)和Erk2(pKi10μM;>323倍)。还评估了AZD1080(10μM)的泛激酶选择性,并且相对于23种激酶以及MDSPharma筛选中的65种不同受体,酶和离子通道显示出良好的总选择性(在10μMAZD1080下<50％效应)。对于AZD1080(IC50=324nM)和非选择性参考GSK3抑制剂LiCl(IC50=1.5mM)观察到浓度依赖性tau磷酸化抑制,表明AZD1080比LiCl强几个数量级[1]。
体内研究：口服给药后血液中的药代动力学分析显示AZD1080在大鼠(15-24％)中具有良好的口服生物利用度,半衰期为7.1小时,使得AZD1080对于进一步的体内测试具有吸引力。AZD1080以4或15μmol/kg的亚慢性(3天)口服治疗显着阻断了MK-801诱导的记忆缺陷(AZD1080与MK-801,4μmol/kg时p<0.05,15μmol时p<0.01)/kg)在小鼠中提出了这样的假设,即可能需要更长时间的治疗以使突触发挥有效功能[1]。
激酶实验：使用闪烁亲近测定和动力学分析测定GSK3β，Cdk2和Cdk5Ki。对GSK3β测定进行GSK3α测定。用于计算GSKα的Ki值的ATP的KM值为10μM。进行Cdk1的抑制。用于计算Ki值的ATP的KM值为51μM。使用Ser/Thr激酶SPA试剂盒，p42MAPK激酶（20U/孔）和生物素化的MBP测定Erk2活性。用于计算Ki值的ATP的KM值为71μM[1]。
动物实验：小鼠[1]使用总共161只雄性C57BL/6小鼠，8-12周龄。将动物保持在常规壳体中（每笼3-5只小鼠）并随意喂食标准啮齿动物咀嚼物和自来水。通常在每个实验组中包括9-12只小鼠，在卫星组中包括2-4只小鼠（用于测定血浆和脑中的化合物暴露，见下文）。AZD1080（4.0或15μmol/kg）或载体（含0.5％抗坏血酸，0.01％EDTA，pH2.0的水）通过口服强饲法（10mL/kg）急性或间歇性（每天两次）给药3天。在用AZD1080最终施用后1.5,3或5小时进行训练试验。为了破坏学习，在训练试验前30分钟，小鼠接受皮下施用MK-801（0.1或0.15mg/kg;（+）-MK.801马来酸氢盐）或载体（盐水）。大鼠[1]使用总共71只成年雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300g）。通过口服强饲法（给药体积5mL/kg）给大鼠接受急性剂量的AZD1080（1,3或10μmol/kg）或载体（含0.5％抗坏血酸的水，0.01％EDTA，pH2.0）。在给药后1,2,3,6或24小时，麻醉大鼠，并将来自腹主动脉的血液在肝素微量管中取样。从血液样品中分离外周血单核细胞（PBMC）。获得单独的血液样品用于血浆处理和随后的生物分析。
参考文献：

[1].GeorgievskaB,etal.AZD1080,anovelGSK3inhibitor,rescuessynapticplasticitydeficitsinrodentbrainandexhibitsperipheraltargetengagementinhumans.JNeurochem.2013May;125(3):446-56.

物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：594.0±50.0°Cat760mmHg
分子式：C19H18N4O2
分子量：334.372
闪点：313.0±30.1°C
精确质量：334.142975
PSA：85.17000
LogP：1.36
蒸汽压：0.0±1.7mmHgat25°C
折射率：1.716
储存条件：-20°C

合成线路

：

5-溴-3-[5-(吗啉-4-…

612488-09-2

氰化锌

557-21-1

~73%

2-羟基-3-[5-(吗啉-4…

612487-72-6

：文献：ASTRAZENECAABPatent:WO2007/89193A1,2007;Locationinpatent:Page/Pagecolumn23-24;WO2007/089193A1
：

1,2-dihydroxy-3…

1073614-10-4

~81%

2-羟基-3-[5-(吗啉-4…

612487-72-6

：文献：ASTRAZENECAABPatent:WO2008/130312A1,2008;Locationinpatent:Page/Pagecolumn37;WO2008/130312A1
：

(2-amino-5-cyan…

1073614-09-1

~48%

2-羟基-3-[5-(吗啉-4…

612487-72-6

：文献：ASTRAZENECAABPatent:WO2008/130312A1,2008;Locationinpatent:Page/Pagecolumn36;WO2008/130312A1
：

4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吗啉

311774-34-2

~6%

2-羟基-3-[5-(吗啉-4…

612487-72-6

：文献：ASTRAZENECAABPatent:WO2003/82853A1,2003;Locationinpatent:Page/Pagecolumn59;WO03/082853A1
：

氰化锌

557-21-1

5-溴-3-[5-(吗啉-4-…

612488-09-2

~%

2-羟基-3-[5-(吗啉-4…

612487-72-6

：文献：Ryberg,PerOrganicProcessResearchandDevelopment,2008,vol.12,#3p.540-543

英文别名

：1H-Indole-5-carbonitrile,2-hydroxy-3-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-
：2-Hydroxy-3-[5-(4-morpholinylmethyl)-2-pyridinyl]-1H-indole-5-carbonitrile
：2-hydroxy-3-[5-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]-1H-indole-5-carbonitrile
：1H-INDOLE-5-CARBONITRILE,2-HYDROXY-3-[5-(4-MORPHOLINYLMETHYL)-2-PYRIDINYL]
：Kinome_2945
：AZD1080