替拉替尼

常用名：替拉替尼

CAS号：332012-40-5

英文名：Telatinib

中文别名：N/A

替拉替尼名称

中文名：替拉替尼
英文名：4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-N-methylpyridine-2-carboxamide
英文别名：更多

替拉替尼生物活性

描述：Telatinib是有口服活性的VEGFR2,VEGFR3,PDGFα和c-Kit的小分子抑制剂,IC50值分别为6,4,15,1nM。
相关类别：信号通路>>蛋白酪氨酸激酶>>c-Kit研究领域>>癌症
靶点：

VEGFR2:6nM(IC50)

VEGFR3:4nM(IC50)

PDGFRα:15nM(IC50)

c-Kit:1nM(IC50)

体外研究：Telatinib对Raf激酶途径,表皮生长因子受体家族,成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族或Tie-2受体具有低亲和力[2]。Telatinib被各种细胞色素P450(CYP)同种型代谢,包括CYP3A4/3A5,CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19以及尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A4(UGT1A4),其中形成了telatinib的N-葡糖苷酸作为主要的生物转化途径。人。体外研究表明,telatinib是三磷酸腺苷结合盒(ABC)B1(ABCB1)转运蛋白的弱底物[3]。1μM的Telatinib显着增强ABCG2过表达细胞系中[3H]-米托蒽醌(MX)的细胞内积累。此外,1μM的telatinib显着降低了ABCG2过表达细胞的[3H]-MX流出速率。此外,telatinib显着抑制ABCG2介导的ABCG2过表达膜囊泡中[3H]-E217βG的转运[4]。
体内研究：Telatinib引起内皮依赖性和内皮依赖性血管舒张的显着降低。VEGF抑制本身会降低NO合成,促进血管收缩,增加外周阻力,因此可以诱导血压升高[1]。在异种移植裸鼠模型中,阿霉素(15mg/kg)与多柔比星(1.8mg/kg)显着降低ABCG2过表达肿瘤的生长速度和肿瘤大小[4]。
激酶实验：测量ABCG2在HighFive昆虫细胞膜中的钒酸盐（Vi）敏感性ATP酶活性。简言之，将膜（2μg/0.06mL）在含有或不含有0.4mM钒酸盐的ATP酶测定缓冲液中于37℃温育5分钟，然后与不同浓度的telatinib在37℃温育5分钟。通过加入4mMMg-ATP开始ATP酶反应。在37℃温育10分钟后，通过加入0.05mL10％SDS溶液终止反应。测定释放的无机磷酸盐[4]。
动物实验：小鼠：将小鼠随机分成四组，并用以下方案之一治疗：（a）载体（10％N-甲基-吡咯烷酮，90％聚乙二醇300）（q3d×6），（b）DOX（1.8mg）/kg，ip，q3d×6），（c）telatinib溶于10％N-甲基吡咯烷酮，90％聚乙二醇300（15mg/kg，po，每2天和第3天;总共12次），和（d）DOX（1.8mg/kg，ip，q3d×6）+telatinib（15mg/kg，po，每2天和第3天，给予DOX前1小时;总共12次）。注射用DOX通过溶解在盐水中制备。使用卡尺测量肿瘤体积并记录体重[4]。
参考文献：

[1].SteeghsN,etal.Hypertensionandrarefactionduringtreatmentwithtelatinib,asmallmoleculeangiogenesisinhibitor.ClinCancerRes.2008Jun1;14(11):3470-6.

[2].LangenbergMH,etal.PhaseIevaluationoftelatinib,avascularendothelialgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor,incombinationwithirinotecanandcapecitabineinpatientswithadvancedsolidtumors.ClinCancerRes.2010Apr1;16(7):2187-97.

[3].SteeghsN,etal.Pharmacogeneticsoftelatinib,aVEGFR-2andVEGFR-3tyrosinekinaseinhibitor,usedinpatientswithsolidtumors.InvestNewDrugs.2011Feb;29(1):137-43.

[4].SodaniK,etal.TelatinibreverseschemotherapeuticmultidrugresistancemediatedbyABCG2effluxtransporterinvitroandinvivo.BiochemPharmacol.2014May1;89(1):52-61.

替拉替尼物理化学性质

密度：1.4±0.1g/cm3
沸点：713.6±60.0°Cat760mmHg
分子式：C20H16ClN5O3
分子量：409.826
闪点：385.4±32.9°C
精确质量：409.094177
PSA：102.17000
LogP：2.53
外观性状：粉末
蒸汽压：0.0±2.3mmHgat25°C
折射率：1.684
储存条件：-20℃

替拉替尼合成线路

：

(2-METHYL-5-PHE…

332013-43-1

4-chloro-N-(4-c…

332013-41-9

~45%

替拉替尼

332012-40-5

：文献：BAYERCORPORATIONPatent:EP1228063B1,2009;Locationinpatent:Page/Pagecolumn45-46;
：

(2-METHYL-5-PHE…

332013-43-1

7-chloro-4-[N-(…

332013-40-8

~46%

替拉替尼

332012-40-5

：文献：BayerPharmaceuticalsCorporationPatent:US6689883B1,2004;Locationinpatent:Pagecolumn61;

替拉替尼英文别名

：Telatinib,BAY57-9352,BAY57-9352
：4-(4-(4-chloro-phenylamino)-furo[2,3-d]pyridazin-7-yloxymethyl)-pyridine-2-carboxylicacidmethylamide
：S2231_Selleck
：BAY57-9352
：Telatinib
：4-[({4-[(4-Chlorophenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide
：Bay57-9352
：UNII:18P7197Q7J
：4-(4-chlorophenylamino)-7-(2-methylaminocarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazine
：4-((4-(4-chlorophenylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yloxy)methyl)-N-methylpicolinamide
：2-Pyridinecarboxamide,4-[[[4-[(4-chlorophenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy]methyl]-N-methyl-
：BAY-579352